Mortalità e Letalità: Complesso - Covid-19 - Altre Cause

La crisi pandemica in atto e la conseguente campagna vaccinale più o meno colpevolmente complicata hanno segnato e stanno segnando indelebilmente il passaggio del Mondo intero ad una nuova imprevedibile e al momento non delimitabile evoluzione politica, economica, sanitaria, sociale.

Un dato di fatto è emerso sin da subito: l’incredibile impreparazione e la conseguente improvvisazione di tutti i Paesi, nessuno escluso, a far fronte al dilagare del Covid-19 con una “Sanità” adeguata. In Italia rivelatasi, purtroppo, soltanto approssimativa.

La misura e la gravità dell’impreparazione anzidetta si evince chiaramente dalle confuse e troppo spesso contraddittorie “istruzioni e linee di comportamento” emanate specificatamente dalle Organizzazioni Pubbliche allo scopo deputate. Cominciando addirittura dall’Organizzazione Mondiale della Sanità.

Basti considerare il temerario tentativo di attribuire quanto di negativo è accaduto e ancora accade nella lotta contro il Covid-19 solo (e, per alcuni, esclusivamente) ad una sorta di “Tzunami” generato da un agente patogeno affatto nuovo e misterioso.

Vero è che il Coronavirus-19 è emerso improvvisamente e inaspettatamente all’inizio del 2020. Vero è che non sono ben note e oggetto di ampio dibattito le sue origini. Vero è pure, però, che nel tempo non sono mancati i segni premonitori per un richiamo dell’attenzione – di chi di dovere – sulla pericolosa recrudescenza e in forma anche nuova e diversa delle «Malattie Infettive».

Lo testimonia, tra l’altro, la cronologia della comparsa dei Tre Coronavirus del Terzo Millennio ad oggi noti (Tabella 1); nell’ordine: SARS, MERS, Covid-19. Dei Tre Coronavirus caratterizzati dall’aggressività, spesso assai severa, a danno dell’Apparato respiratorio e, nel contempo, dalla notevole diversità per diffusione territoriale, contagiosità e letalità.

Dei Tre Coronavirus dei quali, com’è noto: i primi due (SARS e MERS) hanno circolato rispettivamente nei Paesi orientali (soprattutto Cina e Hong Kong); il terzo (Covid19) dall’inizio del 2020 ha circolato, circola e circolerà (in attesa dell’adeguata vaccinazione per l’immunità di Gregge) in tutto il Mondo.

Dei Tre Coronavirus che come si evince dalla stessa Tabella 1: i primi due, ad una contagiosità “relativamente contenuta” (rispettivamente 8.000 e 2.500 Casi) hanno contrapposto proporzionalmente una elevatissima mortalità (rispettivamente 774 e 850 Morti); l’esatto contrario si evince invece per il Covid-19 (al 1° marzo 2021, quasi 115 milioni di Casi con 2 milioni e mezzo di Morti.

Ciò detto appare evidente che i Numeri che caratterizzano la Pandemia, per importanza e drammaticità, giustificano manifestamente la grande paura generalizzata e le conseguenti progressive misure di contenimento che hanno inciso e ancor più incideranno “negativamente” in campo sanitario, economico, politico e sociale. Al punto da rendere credibile la previsione (per molti già certezza) che «dopo la pandemia nulla sarà più come prima».

Ma come e quanto preoccupanti – per la “salute” – siano avvertiti gli effetti presenti e futuri del Covid-19 lo si evince icasticamente dalla domanda e dall’offerta H24 di informazione mediatica (TV, Stampa, Radio) che, arricchita dalle interviste a non pochi illustri virologi, ha accompagnato e accompagna quotidianamente l’evoluzione della pandemia.

Senza nulla togliere all’importanza e alla doverosa corretta informazione mediatica in tema di Pandemia, non si può non far rilevare che la frenesia che accompagna la diffusione dei dati (Tabelle, Grafici, info-grafici, Video) su Contagi, Guarigioni, Ricoveri, Terapie intensive, Morti, R0, Rt, Tamponi e quant’altro aggrava giorno dopo giorno la pericolosa confusione dei cittadini.

Anche perché alimentata, non di rado, da contrastanti opinioni e previsioni più o meno «scoraggianti» degli “esperti”.

Se tutto questo è vero, com’è vero, si ha motivo di ritenere che sia opportuno e giusto moderare ogni forma di allarmismo e contenere l’informazione nei corretti limiti delle tre T (Testare, Tracciare, Trattare), del corretto uso delle Mascherine e del giusto DIstanziamento.

Delle misure suggerite – sin da subito – dagli epidemiologi (e non solo) ai fini della responsabilizzazione e dei singoli e della collettività.

Precisamente della responsabilizzazione necessaria ed indispensabile per l’efficace contenimento dei drammatici effetti della pandemia.

Nel rispetto pieno e doveroso del difficile compito svolto dagli “esperti veri” per osservare, interpretare e rappresentare l’offerta (per alcuni eccessiva) dei dati epidemiologici dianzi evidenziati, merita precisare che a seguire si persegue il preciso intendimento di richiamare l’attenzione sugli «Indicatori» che con manifesta immediatezza offrono a tutti (anche al singolo “non addetto ai lavori”) l’opportunità di monitorare, della Pandemia, ciò che di fatto più interessa: la “gravità” in atto e il conseguente “rischio” per tutti e per ciascuno.

Precisamente, ciò che la «Biostatistica» riassume rispettivamente nell’«Indice di Mortalità» (Morti Covid/Popolazione) e più specificamente nell’«Indice di Letalità» (Morti Covid/Contagiati).

Al riguardo chiare ed esplicite risultano la Tabella 2 e la Tabella 3. In particolare:— la Tabella 2 consente di rilevare e in valori assoluti e in valori relativi (Tassi per 100.000 abitanti) la «Mortalità Generale» nel Mondo e in Italia – nel primo anno di Pandemia – attribuita a Covid-19 rapportata, è ovvio, all’intera popolazione di riferimento. Mortalità che con il suo drammatico crescendo rende ragione della spaventosa contagiosità del Coronavirus oggi imperante;

- la Tabella 3, a sua volta, pone in evidenza, la stessa Mortalità (nel Mondo e in Italia) riportata in valori assoluti dalla Tabella precedente; rapportata, però, al Numero dei Casi. Quindi secondo I’«Indice di Letalità». Pertanto, secondo il principale «Indice “Specifico” di Mortalità» che, con la Tabella, permette di rilevare l’elevatissima Letalità attribuita al Coronavirus-19 nel primo mese del suo tragico esordio. Fenomeno questo favorito manifestamente dall’assoluta “novità” dell’agente patogeno e nel contempo dall’impreparazione e dalla già citata carenza dell’organizzazione sanitaria in grado di contrastarlo. Letalità che nell’ultimo mese dell’anno considerato – grazie anche all’esperienza maturata sul campo – risulta significativamente ridimensionata. Molto meno però, per i motivi già evidenziati, in Italia.

Le Tabelle sin qui considerate hanno in comune lo stesso numeratore: il Numero dei Morti di Covid-19. Il dato ritenuto meno esplicito tra i tanti disponibili.

Vero è, infatti, che tra i Deceduti di Covid-19 risultano ufficialmente inclusi tutti i Morti risultati positivi a SARS.Cov2; indipendentemente dall’età e dal numero delle eventuali co-patologie rilevate a ciascuno di loro. Si ha motivo, pertanto, di ritenere che sia Biostatisticamente corretto considerare, in larga misura, la Mortalità per Covid tra quella aggiuntiva al Numero dei Morti per tutte le altre Cause.

Ciò emerge, si presume, abbastanza chiaro dalla Tabella 4 che secondo il Bilancio demografico ISTAT pone a confronto – mensilmente – la Mortalità Generale e quella Specifica (Tassi per Mille abitanti) registrate mediamente nel biennio 18/19 e nell’anno 2020. é la differenza, mese dopo mese, tra i dati anzidetti che si presume rappresenti in larghissima parte (perché altrimenti difficilmente spiegabile) la SARS.Cov-2; ovvero la nuova Causa di Morte verificatasi appunto dal 2020. Merita aggiungere che – pur non tenendo conto che a Gennaio 2020 il Covid-19 in Italia era assente – la« Mortalità Aggiuntiva» prevista dalla Tabella 4 (91.714 Morti) supera quella indicata dall’Istituto Superiore Sanità per Covid-19 (75.891 Morti) di ben 15.823 unità.

Dato di fatto questo, manifestamente significativo e facilmente spiegabile se si tiene presente che la Mortalità Aggiuntiva non può non contenere i Morti per le tante altre Cause (si pensi solo ai Tumori e alle Cardiopatie) ai quali il dilagare dei Malati di Covid-19 ha impedito ricoveri e cure ospedaliere persino anche se urgenti. Senza escludere ovviamente quanti, anche se pochi, sono Morti di Covid-19 prima che fosse loro accertato il contagio.

Tutto ciò premesso, vale certamente evidenziare che la Tabella 5, con riferimento al Mondo e all’Italia, consente un più utile confronto tra i principali dati relativi a Covid-19, SARS e MERS: quindi, tra i Coronavirus del terzo millennio ad oggi, per drammatica esperienza, conosciuti. Tabella che si ha fondato motivo di ritenere sufficientemente esplicita al punto da non richiedere particolari riflessioni. Tuttavia non si può non richiamare l’attenzione su come e quanto sarebbero diversi i dati della Pandemia se Covid-19 avesse manifestato lo stesso «Indice di Letalità» registrato per la SARS e la MERS. Basti rilevare che alla data indicata, si sarebbero contati:

– nel Mondo, non 2.510.955 morti ma 10.976.707 se pari a SARS; addirittura 38.475.056 se pari a MERS.

– in Italia, non 96.974 Morti ma 278.238 se pari a SARS e addirittura 975.268 se pari a MERS.

Numeri questi manifestamente impressionanti e tuttavia non comparabili con quelli attribuiti alla tanto evocata «Influenza Spagnola» che nel biennio 1918-1919 sterminò la popolazione Mondiale con oltre 500.000.000 Morti. Un terzo della popolazione Mondiale ritenuta allora presente: appena 2 miliardi di Persone;

– In particolare, i Numeri della Tabella 5 in percentuale più favorevoli per Covid-19 dimostrano comunque che le Malattie Contagiose, specialmente quando assumono carattere epidemico o peggio ancora pandemico, possono diventare assai variabili e imprevedibili.

Quindi il messaggio è: non abbassare mai la guardia. Più esplicitamente: rispettare sempre le regole di comportamento personale (soprattutto, mascherine e distanziamento); confidare subito, su consiglio Medico, nei Farmaci: (Antinfiammatori, Steroidei, Monoclonali, Ossigeno, Ozono, etc.) se disponibili; soprattutto, però, contare sulla Prevenzione.

Prevenzione oggi possibile, con certezza al 95%, grazie ai 4 Vaccini già presenti: Pfizer-BioNtech e Moderna, (mRNA); AstraZeneca e Janssen di Jhonson e Jhonson (a vettore virale). Vaccini che, se adeguatamente disponibili, consentono di sperare fondatamente nel raggiungimento della tanto auspicata Immunità di gregge (70% di Vaccinati). Meta questa, in Italia, ancora molto lontana perché al 21 marzo 2021 sono state somministrate soltanto 7.702.889 dosi di cui appena 2.443.394 come seconda dose, il che vuol dire, ovviamente, che aveva già completato la Vaccinazione appena il 4,1% della Popolazione.

Nell’attesa che si possa conseguire presto l’auspicato 70%, si conclude ribadendo l’intendimento perseguito e dichiarato: richiamare l’attenzione sugli «Indicatori di Mortalità e Letalità» che, con manifesta immediatezza, offrono (anche al singolo “non addetto ai lavori”) l’opportunità di monitorare, della Pandemia, ciò che, di fatto, più interessa: la “gravità” in atto e il conseguente “rischio” per tutti e per ciascuno.

Mondo digitale odierno

Mark Zuckerberg, ideatore di Facebook, ha investito milioni di dollari per collegare il cervello umano alla tecnologia.
Un braccialetto interpreta il messaggio cerebrale e con il pensiero lo trasforma in dati digitali su qualsiasi smartphone o computer.

Dal sito: AGI Agenzia Italia

Anno 2008: il computer parla con l'uomo
La sperimentazione del primo processo di riconoscimento verbale con il software "Adamo 9001", avvenuto con la mia voce il 24 luglio 2008 a San Giorgio di Gioiosa Marea (Messina), ha sviluppato l'atto del "contatto", il primo impulso elettrico-vocale tra uomo e macchina.
Alle spalle, un elaborato linguaggio di programmazione del processo di inserimento della parola sonora e della ricezione-risposta del programma, assieme alla capacità di apprendimento di eventuali audiorisposte tramite qualsiasi voce.
Un piccolo tassello aggiunto al puzzle dell'intelligenza artificiale senza la presunzione di aver potuto dare al software la capacità di pensare, una ulteriore dimostrazione che la fantascienza può divenire realtà.

Abstract
Il panorama sanitario si trova oggi, più che in passato, ad affrontare una grande sfida dovuta ad una trasformazione sociale che è il processo migratorio, fenomeno in continua crescita. La presenza di tanti stranieri in Italia pone forti interrogativi alla società in genere ed in particolare alla sfera sanitaria e solo una visione multietnica e multiculturale potrà aiutare l’operatore sanitario a trovare il giusto equilibrio nell’integrare culture, tradizioni e religioni, con la tutela della salute del bambino migrante. Nasce dunque la necessità di un approccio transculturale basato sull’empatia che permette l’instaurarsi di un sentimento di fiducia che faciliti il rapporto con il paziente.
Obiettivi: arricchire le conoscenze dell’infermiere, dell’infermiere pediatrico e di tutto lo staff sanitario nel panorama transculturare per migliorare l’interazione tra professionista sanitario e paziente con cultura diversa, sensibilizzare e incentivare corsi di formazione a tutto il personale sanitario, promuovere una figura di infermiere esperto in materia.
Metodo: descrizione di alcune credenze popolari e usanze religiose in etnie diverse d’interesse sanitario.
Risultati: abbiamo appreso importanti abitudini sanitarie in culture diverse che possono migliorare l’interazione ed il rispetto reciproco tra professionista e paziente.
Conoscere per rispettare. In ambito sanitario la prima risposta a questa esigenza viene affidata all’infermiere e all’infermiere pediatrico, con il quale il paziente o il “piccolo paziente” ha il primo approccio, e sarà il sorriso la sua iniziale forma di comunicazione che certamente aiuterà a stabilire una certa sintonia, perché il sorriso arricchisce chi lo riceve senza impoverire chi lo dona[1] e ha il potere di comunicare senza parlare è un’espressione universale di rispetto che non conosce confini. L’esperto transculturale deve attraversare le culture (trans-culturale) lasciando qualche suo codice di riferimento ed assorbendone altri in un processo di reciprocità, è quindi necessario una conoscenza approfondita.  Non è possibile esercitare la professione infermieristica transculturale se si è sconnessi dalla dimensione e dal contesto storico, politico, religioso ed economico del paziente.
Di fronte alle richieste ed ai bisogni di famiglie di religioni e culture diverse, tutto il personale sanitario dovrà essere in grado di offrire un’assistenza che tenga conto delle necessità spirituali specifiche e delle caratteristiche culturali della famiglia e quindi un primo fondamentale passo sarà dotarsi delle giuste conoscenze, informandosi su credenze, abitudini sociali e morali, religiosi, storici e mitologici; nozioni indispensabili se non si vuole inficiare la relazione terapeutica che potrebbe non garantire un’assistenza competente. Sapere che gli ebrei e i mussulmani non mangiano la carne suina[2] cosi come gli induisti non mangiano (perché ritenuta sacra) la carne bovina[2], suggerirà di riadattare la dieta ospedaliera inserendo un alimentazione alternativa che escluda i cibi “proibiti”. Se l'infermiere pediatrico, nella sua pratica, terrà conto dei cosiddetti dati interculturali,  comprenderà bene l’eccessivo allarme di una madre africana dinanzi ad una semplice diarrea del suo piccolo se è a conoscenza che  in Africa la diarrea è vissuta come una malattia che può essere anche mortale[3]; né ostacolerà un papà mussulmano che desidera sussurrare qualcosa all’ orecchio destro del piccolo nascituro se conosce una loro “bellissima e dolcissima tradizione”: per loro, le prime parole che l’orecchio del bambino appena nato deve sentire è una preghiera a Dio[4], così come massaggerà   il palato del nascituro di genitori  musulmani, e anche di molti induisti, con una garza sterile imbevuta  di soluzione glucosata a tutela della sicurezza e della salute del neonato per conciliare l’esigenza dettata da una loro tradizione secondo cui, il bimbo appena nato dovrebbe assaggiare qualcosa di dolce, come del miele, in modo che le sue parole, una volta cresciuto, siano altrettanto dolci[4].La clinica transculturale è come un cantiere in costruzione e non possiamo aspettarci di trovare ricette già preconfezionate da applicare nel nostro ambito di intervento, ma siamo sollecitati a provare nuove strade e inventare nuove modalità di cura e di prevenzione tenendo sempre presente il rispetto dell’assistito evitando di ridicolizzare, in forma verbale o non verbale, qualsiasi convinzione o pratica culturale e se del caso scusarsi con la persona se le credenze culturali vengono in qualche modo violate. Il processo di comprensione interculturale è certamente irto di ostacoli e non è sempre facile individuare tutte quelle strategie che permettano di evitare ed eventualmente risolvere l’insorgere di problematiche all’interno del contesto di cura; occorrerà ad esempio tutta la nostra capacità comunicativa e sfodereremo il nostro più smagliante sorriso per tentare di convincere una madre del Bangladesh, dell’India o del Pakistan a somministrare il colostro al suo bambino; in questi paesi  si crede, infatti, che il colostro non sia completamente puro, poiché non è bianco come il latte materno maturo[5] chiederemo a queste mamme di fidarsi informandole dell’importanza che la nostra scienza medica attribuisce a questo alimento avendo sperimentato che il suo elevato contenuto nutrizionale è specialmente indicato per l'apparato digerente ancora immaturo del neonato essendo in grado di  garantire la giusta quantità di nutrimento; diremo loro che ha  una rilevante funzione immunitaria perché contiene alcuni anticorpi specifici che proteggono il bambino da batteri proprio dove è più esposto alle malattie e che grazie al suo effetto lassativo aiuterà il neonato ad eliminare le prime feci ricche di bilirubina, prevenendo così l'ittero neonatale[6]. Saremo comprensivi nei confronti di quelle mamme in gravidanza che rifiutano di sottoporsi ad un esame ecografico, indispensabile per il monitoraggio della gravidanza fisiologica e patologica, poiché in molte culture la gravidanza è un periodo molto delicato in cui il feto deve essere tenuto nascosto per proteggerlo soprattutto da influenze maligne esterne[7]. Certo proporremo loro l’ecografia, ma dobbiamo essere consapevoli che si tratta di un fatto culturalmente molto significativo e quindi dovremo trovare una modalità adeguata per presentarlo. In ambito ospedaliero l’obiettivo terapeutico da perseguire è sempre quello di costruire un ponte relazionale tra operatore sanitario e paziente attraverso una nuova narrazione capace di fare superare ogni riluttanza alle nuove cure, ma dinnanzi a un rifiuto è importante sottolineare come sia da escludere qualsiasi coercizione.
È vero anche che non sempre la comunicazione transculturale in sanità riesce a negoziare la cura con le disposizioni culturali del paziente, talvolta nasce una vera e propria conflittualità tra i valori imprescindibili della nostra cultura e i diritti della cultura cui il paziente fa riferimento. Non sempre è possibile conciliare la richiesta da parte degli immigrati di essere curati nel rispetto della loro cultura e delle loro abitudini. Tale incomprensione risulta, ad esempio, evidente e forse anche drammatica nel caso in cui si è messi di fronte ad una richiesta di infibulazione fatta da un genitore nei confronti della propria bambina[8],dove nessuno sforzo di comprensione del significato simbolico che essa assume nell’ ambito della loro cultura può trovare una via d’uscita in quanto contrastante non solo con i valori fondamentali etici e morali della nostra società ma anche con il nostro ordinamento legislativo che vieta le pratiche di infibulazione con la Legge 09.01.2006 n° 7 (chiamata legge Consolo) .
Conclusioni
La tragedia delle immigrazioni, che coinvolge anche tanti bambini, purtroppo non cessa a diminuire, e poiché l’ approccio migliore  al piccolo paziente  non può che essere di natura multidisciplinare, riteniamo che l’argomento debba essere approfondito e studiato sempre più nei dettagli ed è auspicabile che all’interno delle strutture sanitarie si incentivino progetti formativi mirati che, oltre alle capacità professionali sollecitino quelle doti umane particolari utili  a  trovare il giusto equilibrio nell’integrare culture, tradizioni e religioni al fine di attuare una gestione ottimale della cura del paziente migrante.
L’incontro tra operatore sanitario e paziente è sempre l’incontro tra due universi culturali distinti, anche se entrambi provengono dalla medesima cultura; di conseguenza un’attenta conoscenza delle varie culture è un presupposto indispensabile per riuscire a dialogare con il paziente, sia che questi venga dal nostro stesso paese, sia che venga da un altro. Il rispetto verso la cultura diversa è il ponte che unisce infermiere e paziente, “nessuna cultura può sopravvivere, se pretende di escludere le altre”(Gandhi).
Riferimenti
1. Méroc E, Moreau N, Lebacq T, Dujeu M, Pedroni C, Godin I, Castetbon K. Immigration and adolescent health: the case of a multicultural population. Public Health. 2019 Oct;175:120-128. doi: 10.1016/j.puhe.2019.07.001. Epub 2019 Aug 29. PMID: 31473368.
2. Gualdi-Russo E, Toselli S, Masotti S, Marzouk D, Sundquist K, Sundquist J. Health, growth and psychosocial adaptation of immigrant children. Eur J Public Health. 2014 Aug;24 Suppl 1:16-25. doi: 10.1093/eurpub/cku107. PMID: 25107994.

INTRODUZIONE

La prevalenza delle malattie allergiche è in notevole aumento negli ultimi decenni, ad oggi oltre il 30% della popolazione è affetta da uno o più disturbi allergici. Fra queste, le principali sono asma, allergia alimentare (AF), rinite allergica, orticaria e dermatite atopica (AD).

Le malattie allergiche sono patologie complesse ed a eziologia multifattoriale, in cui un ruolo fondamentale è svolto dalla predisposizione genetica, ma anche dalla ridotta risposta immunitaria, fattori di rischio ambientali e legati allo stile di vita. Tutto questo determina l'insorgenza delle malattie e ne influenza sia l'espressività clinica che la gravità [1].

Molti e sostanziali sono stati i progressi compiuti nella comprensione delle malattie allergiche, con differenze significative nelle caratteristiche cliniche (fenotipi) e nelle relative risposte al trattamento o nel decorso della malattia osservati in molti pazienti trattati con terapia “convenzionale” (che è considerata lo standard di cura) [2, 3].

Si definiscono farmaci biologici quelli ottenuti da organismi viventi (dall’uomo all’organismo unicellulare) e farmaci biotecnologici quelli ottenuti da materiale cellulare mediante tecniche di ingegneria genetica come la tecnologia del DNA ricombinante. Gli anticorpi monoclonali e le proteine ricombinanti fanno parte di questo gruppo. Farmaci biologici sono in grado di agire selettivamente su alcune vie molecolari specifiche, bloccandole e intervenendo in modo specifico su determinati meccanismi patogenetici alla base del processo patologico [4].

Con riferimento all’asma, già nel 2007 i farmaci biologici sono stati definiti come “proiettili magici in cerca dei loro bersagli”, che possono essere le IgE o anche alcune importanti interleuchine implicate nella patogenesi di questa condizione clinica. In considerazione della loro selettività, i farmaci biologici rappresentano un buon esempio di “medicina di precisione”, concetto che si sta sempre più diffondendo nella medicina moderna [5].

L’ambito pediatrico, in particolare quello della immunologia e allergologia pediatrica, è sicuramente uno dei campi più rilevanti per l’applicazione di questi nuovi strumenti terapeutici, considerando il numero di pazienti potenzialmente eleggibili e i vantaggi che se ne ricaverebbero sulla salute globale della popolazione nel lungo periodo. Ad oggi solo alcuni di questi farmaci sono disponibili per l’uso clinico e altri sono ancora in fase di sperimentazione per l’età pediatrica e adolescenziale: i risultati ottenuti dagli studi registrativi effettuati sugli adulti, infatti, non sono sempre direttamente trasferibili ai bambini e agli adolescenti, per i quali la comprovata efficacia e la sicurezza sono requisiti indispensabili prima dell’approvazione per l’uso. In ambito pneumo-allergologico, i farmaci biologici hanno sostanzialmente trasformato l’approccio terapeutico nel bambino e nell’adolescente con allergia grave [6].

BIOLOGICI PER L'ASMA GRAVE PEDIATRICA

L’asma grave è una malattia estremamente eterogenea, con una prevalenza fra il 5% ed il 7% dei bambini e adolescenti. In questi pazienti, frequenti sono le riacutizzazioni che necessitano di terapie aggiuntive con corticosteroidi orali (CSO) ed inalatori (CSI) ad alto dosaggio.

I pazienti con asma grave e refrattaria alle terapie convenzionali sono i veri candidati al trattamento con farmaci biologici. Nei bambini, i principali fenotipi clinici sono caratterizzati da: precoce insorgenza, incremento delle IgE, poli-sensibilizzazioni ad aero-allergeni ed ipereosinofilia (marcata presenza di citochine quali l’IL-4, l’IL-5 e l’IL-13) [7].

(Figura 1, modificata da De Filippo M, Licari A, Marseglia GL. Farmaci biologici in pneumoallergologia. Area Pediatrica, Vol. 20, num. 4, ottobre-dicembre 2019).

Anti-IgE

La prima classe di farmaci biologici destinati alla cura delle patologie allergiche sono stati quelli selettivamente capaci di legare ed inattivare le IgE [8].

L’Omalizumab è un anti-IgE monoclonale umanizzato attualmente approvato per la popolazione pediatrica (età ≥ 6 anni), come trattamento aggiuntivo per l'asma allergico grave, caratterizzato da elevati livelli sierici di IgE totali (IgE > 30 e < 1500 UI/ml) e IgE specifiche positive ad almeno un aero-allergene [9].

Il meccanismo d’azione si basa sulla capacità di sequestro delle IgE libere, impedendone così lo specifico legame ai recettori ad alta affinità (FcεRI) su mastociti e basofili. Questo, porta alla riduzione del rilascio di citochine infiammatorie, oltre ad una progressiva “down-regolation” e progressiva internalizzazione dello stesso recettore sulla superficie cellulare [3].

La dose appropriata e la frequenza di somministrazione di omalizumab sono determinate dai livelli di IgE basali (UI/ml), rilevati prima di iniziare il trattamento, e dal peso corporeo del paziente.

Numerosi sono gli studi condotti sulla popolazione pediatrica, che dimostrano che il trattamento con omalizumab fornisce un migliore controllo dell'asma (riduzione delle riacutizzazioni, dei ricoveri e del dosaggio giornaliero di corticosteroidi orali (OCS) e inalatori (ICS), le esacerbazioni stagionali innescate da virus respiratori e, infine, fornendo un lieve miglioramento della funzione polmonare) [10, 11].

Tuttavia, nonostante la somministrazione del trattamento con omalizumab, il 34% dei pazienti asmatici gravi può sperimentare uno scarso controllo della malattia e le cause rimangono ancora sconosciute [3].

Fra i predittori di scarsa responsività al trattamento, invece, sono stati identificati: età superiore a 12 anni, comorbidità come obesità, reflusso gastroesofageo, rinosinusite cronica, polipi nasali e anamnesi positiva di esacerbazione e/o ospedalizzazione nei precedenti 6 mesi.

Ad oggi, ancora scarse sono però le prove che omalizumab abbia effetti capaci di modificare la storia naturale della malattia ed anche la durata ottimale della terapia stessa.

I dati attuali della letteratura, invece, suggeriscono che omalizumab è molto sicuro e ben tollerato e gli effetti collaterali “locali” (dolore e reazione cutanea nel sito di iniezione), sono gli effetti avversi più comuni. Solo lo 0,1-0,2% dei pazienti presentava anafilassi associata a omalizumab; non è stato segnalato un aumento del rischio di sviluppare tumori maligni [12-15].

Anti-IL-5

Nei pazienti con asma grave non controllato caratterizzato da infiammazione eosinofilica, trovano indicazione i nuovi farmaci biologici anti IL-5.

Mepolizumab

Mepolizumab, è un anticorpo monoclonale di tipo IgG1 umanizzato murino (mAb) capace di legare l'IL-5 circolante e di prevenirne l'interazione con lo specifico recettore, è stato recentemente approvato come terapia di mantenimento aggiuntiva per il trattamento dell'asma eosinofila grave in soggetti a partire dai 6 anni di età [16].

Diversi studi hanno dimostrato che mepolizumab è capace di ridurre le riesarcebazioni asmatiche e l’utilizzo di corticosteroidi sistemici, oltre ad un miglioramento della qualità di vita dei pazienti. Tali effetti sembrano persistere dopo la sospensione del farmaco.

Attualmente è possibile somministrarlo nei bambini di età pari o superiore a 6 anni [17].

Reslizumab

Reslizumab, un anticorpo monoclonale IgG4 capace di legare l’IL-5 circolante. Il suo utilizzo è approvato dal 2016 come terapia aggiuntiva per i pazienti con asma grave di età ≥ 18 anni e con fenotipo eosinofilico (> 400 cell/ml. Ancora scarsi i dati nella popolazione pediatrica [18].

Benralizumab

Ultimo e più recente fra gli anticorpi monoclonali anti IL-5, benralizumab è capace di legarsi selettivamente alla subunità alfa del recettore cellulare per IL-5 (IL-5Rα). È indicato per il trattamento di dell’asma eosinofilico grave, in pazienti di età pari o superiore ai 12 anni (30 mg s.c. ogni 4 settimane per le prime 3 dosi, poi ogni 8 settimane) come trattamento di mantenimento aggiuntivo per l’asma non adeguatamente controllato nonostante il trattamento con ICS ad alto dosaggio e β2-agonisti a lunga durata d'azione (LABA) [19].

Anti-IL-4 e IL-13

Dupilumab

Il dupilumab è un anticorpo monoclonale IgG4 completamente umanizzato, diretto contro la subunità alfa del recettore dell’IL-4 (IL4Rα). Questo legame è capace di bloccare la produzione di citochine di tipo Th2 quali IL-4 e IL-13. Numerosi studi clinici di fase I e II hanno dimostrato la sua efficacia, in terapia mono o combinata e dose dipendente, nel miglioramento del controllo dei sintomi, delle riacutizzazioni e del minore utilizzo dei farmaci di emergenza, quindi, nella qualità della vita.

Attualmente dupilumab è approvato per il trattamento dell’asma grave non controllato a partire dai 12 anni di età.

Reazioni al sito di iniezione, congiuntivite, infezione del tratto respiratorio superiore ed herpes orale sono gli effetti avversi più comuni [10].

BIOLOGICI PER L'ORTICARIA CRONICA

L'orticaria è caratterizzata dalla presenza di pomfi transitori (solitamente della durata <24 h), pruriginosi circoscritti da eritema rosso vivo e edema superficiale. Nel 10-15% dei casi può accompagnarsi ad angioedema. In base alla sua durata delle manifestazioni cliniche, l'orticaria è classificata in acuta e cronica se l'insorgenza di pomfi spontanei, angioedema o entrambi è rispettivamente inferiore o superiore a 6 settimane [20].

Valutando, invece, l’eziologia l'orticaria cronica è classificata in spontanea (CSU) e inducibile (CIU). La CSU è la malattia cutanea più comune nella popolazione generale, colpisce fino al 5% della popolazione adulta e fino al 14,5% dei pazienti pediatrici.

Le attuali linee guida concordano sulla gestione terapeutica che si basa sull'evitamento dei possibili fattori scatenanti (forme indicibili) e, soprattutto, sull’utilizzo di farmaci antistaminici anti-H1 di seconda generazione, come trattamento di prima linea, che possono essere somministrati fino a quattro volte il dosaggio standard, in caso di mancata risposta. Nel caso di CSU resistente agli antistaminici, l'omalizumab è raccomandato come opzione terapeutica di terza linea (150 o 300 mg/4 settimane s.c., indipendentemente dai livelli sierici di IgE) [21].

Diversi studi hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza di omalizumab anche nel trattamento della CSU. Il periodo libero da malattia sembra persistere anche dopo la sospensione della terapia biologica [22, 23].

Fra gli anti-IgE in fase di studio, due sono le molecole che destano maggiore interesse e sembrano avere migliori prospettive per un prossimo utilizzo nelle forme gravi e non responsive di CSU sono l’UB221, il ligelizumab ed il quilizumab (Figura 2).

Figura 2 Meccanismi di vari farmaci attualmente approvati o in sperimentazione studiati per l'orticaria cronica spontanea. I farmaci anti-IgE omalizumab, ligelizumab e UB-221 si legano alle IgE libere e, pertanto, inducono una sottoregolazione di FcԑRI. Per omalizumab, è stata mostrata un'accelerazione della dissociazione di IgE da FcεRI. Ci sono indizi che omalizumab riduca la produzione di IgE. Quilizumab si lega al segmento M1-primo delle IgE espresse dalla membrana inducendo una deplezione delle cellule B IgE commutate e della memoria (da Wedi B, et al. Anti-IgE for the Treatment of Chronic Urticaria. Immunotargets Ther. 2021.)

UB221

È un mAb IgG1 umanizzato, capace di legare le IgE circolanti e quelle legate al CD23. Dai primi studi clinici e da quelli tuttora in corso, sembra avere un’efficacia clinica da 4 a 8 volte superiore rispetto ad omalizumab [24].

Ligelizumab

È un mAb IgG1 umanizzato, capace di fissare le IgE circolanti. Numerosi studi effettuati negli ultimi anni, sembrano indicare che questa possa essere la molecola più performante per un eventuale nuovo trattamento della CSU non responsiva ai trattamenti standard. Infatti, ligelizumab sembra avere rispetto ad omalizumab, affinità fino a 50 volte superiore per il legame con le IgE circolanti, una migliore e più duratura efficacia clinica (intervalli liberi di malattia e numero/entità delle recidive dopo la sospensione). Identico, invece, il profilo di sicurezza [25, 26].

Alla luce delle recenti scoperte sulla eziologia e fisiopatologia della CU, sempre maggiore spazio avranno nei prossimi anni le terapie biologiche, capaci di agire su precise e sempre più selettive tappe della patogenesi della CU (Figura 3).

Figura 3. Farmaci promettenti e potenziali bersagli nell'orticaria cronica. BTK: tirosin-chinasi di Bruton; CRTh2: molecola omologa del recettore chemiotattico espressa su cellule TH2; MRGPRX2: recettore X2 accoppiato alla proteina G correlata ai mastociti; Syk: tirosin-chinasi splenica; MBP: principale proteina di base; EP: perossidasi eosinofila; SCF: fattore delle cellule staminali; TSLP: linfopoietina stromale timica. (da Kolkhir P. et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020 Jan;124(1):2-12.)

BIOLOGICI PER LA DERMATITE ATOPICA

La dermatite atopica (AD) è una malattia infiammatoria cronica della cute, che colpisce il 15-30% dei bambini e il 2-10% degli adulti [27].

La patogenesi della DA, complessa e multifattoriale, è caratterizzata da interazioni genetiche ed ambientali, su cui si instaurano difetti di funzione di barriera cutanea e del microbiota e, infine, una risposta immune innata e adattativa (Figura 4).

Figura 4. Schema patogenetico semplificato della DA (da Nakajima et al., 2019 13; mod. da Galli E. RIAP numero 04|2020|22-29).

È dunque possibile distinguere una fase “acuta”, con presenza di attivazione dei linfociti Th2 e successivo rilascio di numerose citochine infiammatorie, tra cui l’IL-4 e IL-13, con progressiva riduzione dell’espressione di filaggrina (danno di barriera). Un’altra importante citochina coinvolta è l’IL-5 (differenziazione, attivazione e proliferazione degli eosinofili) oltre all’IL-31, che è in parte responsabile del prurito della DA.

Nella così detta fase “cronica”, predomina invece una risposta di tipo Th1, Th17 e Th22 [28].

Alla luce di una patogenesi così complessa, si può quindi comprendere del perché non esista ad oggi una terapia risolutiva ed anche come negli ultimi anni, l’attenzione si sia rivolta all’utilizzo di farmaci biologici, in grado di agire in modo sempre più selettivo sulla patogenesi della DA [29-32].

Dupilumab

Da marzo 2017 dupilumab è stato approvato per il trattamento dell'AD non controllato da moderato a grave negli adulti. Nella popolazione pediatrica è oggi possibile somministrarlo a partire dai 6 anni di età [33].

BIOLOGICI PER L'ALLERGIA ALIMENTARE

L'allergia alimentare (FA), definita come un "effetto negativo sulla salute derivante da una specifica risposta immunitaria che si verifica in modo riproducibile durante l'esposizione a un determinato alimento", è un disturbo sempre più comune con un'incidenza che va dall'1-2% al 10% nella popolazione pediatrica dei paesi industrializzati. Diversi sono i meccanismi fisiopatologici alla base dell'AF, classificabili in tre sottocategorie: IgE mediata (reazioni immediate), non IgE mediata (reazioni ritardate) o mista [34, 35].

Anti-IgE

Recentemente, il blocco farmacologico delle IgE ha rappresentato una strategia terapeutica di successo per contrastare la FA [36]. Alcuni studi hanno dimostrato miglioramento dei sintomi clinici ed un incremento della dose soglia per le arachidi in pazienti allergici. Tuttavia, il trattamento non è riuscito a indurre tolleranza nel 25% dei pazienti. Allo stesso modo, 6 mesi di somministrazione di omalizumab hanno fornito un aumento significativo della dose media tollerata di arachidi. Inoltre, la sua capacità di aumentare la sicurezza dell'immunoterapia orale specifica per alimenti (OIT), migliorare l'acquisizione della tolleranza e fornire protezione in caso di ingestione accidentale è stata valutata in numerosi studi di provocazione alimentare in doppio cieco, controllati con placebo, che hanno arruolato bambini e pazienti adulti con allergia alle arachidi o al latte vaccino. Omalizumab in combinazione con OIT ha fornito una desensibilizzazione più rapida e sicura, valutata da una minore incidenza di eventi avversi da lievi a moderati [38]. Tuttavia, in atto, omalizumab non è stato autorizzato per l'uso in FA e non sono stati stabiliti né i dosaggi né la durata [6].

CONCLUSIONI

Nonostante l'aumento dell’incidenza delle malattie allergiche, sono all'orizzonte diversi interventi volti a modificare favorevolmente la storia naturale delle allergie. I recenti progressi nella comprensione della fisiopatologia dei disturbi allergici hanno permesso di identificare nuove strategie terapeutiche per il trattamento di malattie gravi e fino ad oggi non ben non controllate. Sebbene la maggior parte degli studi siano stati condotti sull'asma allergico, i farmaci biologici mirati ad altre malattie allergiche come CSU, AD e AF mostrano risultati promettenti (Tabella 1). Infatti, l’attuale mancanza di studi clinici estesi, mirati a definire soprattutto efficacia e sicurezza per l’utilizzo dei farmaci biologici nella popolazione pediatrica, rappresenta, ad oggi, forse il problema principale.

Proprio nel campo della allergologia e della immunologia pediatrica è evidente come nel prossimo futuro, per ottimizzare al meglio il trattamento con questi farmaci (a causa dell'ampia variabilità nella risposta al trattamento, l'identificazione del candidato ideale, nonché l'ottimizzazione del dosaggio e della durata del trattamento, richiedono soluzioni urgenti e appropriate), sarà indispensabile identificare e validare biomarcatori capaci di predire la risposta terapeutica ed, infine, definire la durata ottimale del trattamento (con studi di farmaco-economia) per le singole molecole oggi disponibili.

Tabella 1. Farmaci biologici attualmente approvati o in fase di studio in età pediatrica.

BIBLIOGRAFIA

1.Sánchez-Borges M, Martin BL, Muraro AM, et al. The importance of allergic disease in public health: an iCAALL statement. World Allergy Organ J 2018; 11(1): 8.

2.New biologics for allergic diseases. Expert Rev Clin Immunol 2018; 14(4): 285-96.

3.Licari et al. Current Pediatric Reviews, 2019, Vol. 15, No. 0

4.Passanisi S. et al. Novel diagnostic techniques and therapeutic strategies for IgE-mediated food allergy. Allergy Asthma Proc. 2021 Mar 1;42(2):124-130.

5.Licari A, Castagnoli R, Brambilla I, et al. New approaches for identifying and testing potential new anti-asthma agents. Expert Opin Drug Discov 2018; 13(1): 51-63.

6.Pajno GB et al. Pediatric use of omalizumab for allergic asthma Expert Opin Biol Ther. 2020 Jul;20(7):695-703.

7.De Filippo M, Licari A, Marseglia GL. Farmaci biologici in pneumoallergologia. Area Pediatrica, Vol. 20, num. 4, ottobre-dicembre 2019.

8.A. Licari, S. Manti, R. Castagnoli, et al. Paediatr Drugs 2019;21:215-37.

9.Passanisi S et al. Biologics in food allergy: up-to-date. Expert Opin Biol Ther. 2021 Mar 30;1-9.

10.Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43(2): 343-73.

11.Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ, et al. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. N Engl J Med 2011; 364(11): 1005-15.

12.Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al. Preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2015; 136(6): 1476- 85.

13.Novelli F, Latorre M, Vergura L, et al. Asthma control in severe asthmatics under treatment with omalizumab: a cross-sectional observational study in Italy. Pulm Pharmacol Ther 2015; 31: 123-9.

14.Long A, Rahmaoui A, Rothman KJ, et al. Incidence of malignancy in patients with moderate-to-severe asthma treated with or without omalizumab. J Allergy Clin Immunol 2014; 134(3): 560-567.e4.

15.NUCALA® (mepolizumab) EMA approval Available from: https://gskprocom/content/

16.Chupp GL, Bradford ES, Albers FC, et al. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial. Lancet Respir Med 2017;5:390-400.

17.Cooper K, Frampton G, Harris P, Rose M, Chorozoglou M, Pickett K. Reslizumab for Treating Asthma with Elevated Blood Eosinophils Inadequately Controlled by Inhaled Corticosteroids: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Single Technology Appraisal. Pharmacoeconomics 2018; 36(5): 545-53.

18.Bjermer L, Lemiere C, Maspero J, Weiss S, Zangrilli J, Germinaro M. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil levels: a randomized phase 3 study. Chest 2016; 150(4): 789-98.

19.Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA²LEN/ EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy 2018; 73(7): 1393-414.

20.Kaplan AP, Giménez-Arnau AM, Saini SS. Mechanisms of action that contribute to efficacy of omalizumab in chronic spontaneous urticaria. Allergy 2017; 72(4): 519-33.

21.Saini SS, Bindslev-Jensen C, Maurer M, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria who remain symptomatic on H1 antihistamines: a randomized, placebo-controlled study. J Invest Dermatol 2015; 135(1): 67- 75.

22.Marzano AV, Genovese G, Casazza G, et al. Predictors of response to omalizumab and relapse in chronic spontaneous urticaria: a study of 470 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; 33(5): 918-24.

23.Agache I et al., Efficacy and safety of treatment with omalizumab for chronic spontaneous urticaria: A systematic review for the EAACI Biologicals Guidelines. Allergy. 2021 Jan;76(1):59-70

24.Wedi B, et al. Anti-IgE for the Treatment of Chronic Urticaria. Immunotargets Ther. 2021. Feb 17;10:27-45.

25.Maurer M et al. Ligelizumab for Chronic Spontaneous Urticaria. N Engl J Med 2019;381:1321-32.

26.Nyborg AC, Zacco A, Ettinger R, et al. Development of an antibody that neutralizes soluble IgE and eliminates IgE expressing B cells. Cell Mol Immunol 2016; 13(3): 391-400.

27.E. Carboni et al. La nuova frontiera terapeutica della dermatite atopica. Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica. tre 2019; 35-40

28.Beck LA, Thaçi D, Hamilton JD, et al. Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. N Engl J Med 2014; 371(2): 130-9.

29.Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2016; 375(24): 2335-48.

30.Hamilton JD, Suárez-Fariñas M, Dhingra N, et al. Dupilumab improves the molecular signature in skin of patients with moderateto-severe atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2014; 134(6): 1293-300.

31.Tsianakas A, Luger TA, Radin A. Dupilumab treatment improves quality of life in adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: results from a randomized, placebo-controlled clinical trial. Br J Dermatol 2018; 178(2): 406-14.

32.Thaçi D, Simpson EL, Beck LA, et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet 2016; 387(10013): 40-52.

33.Licari A, Manti S, Marseglia A, et al. Food Allergies: Current and Future Treatments. Medicina (Kaunas) 2019; 55(5)E120.

34.Leung DY, Sampson HA, Yunginger JW, et al. Effect of anti-IgE therapy in patients with peanut allergy. N Engl J Med 2003; 348(11): 986-93.

35.Savage JH, Courneya JP, Sterba PM, et al. Kinetics of mast cell, basophil, and oral food challenge responses in omalizumab-treated adults with peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2012; 130(5): 1123-1129.e.

36.Nadeau KC, Schneider LC, Hoyte L, Borras I, Umetsu DT. Rapid oral desensitization in combination with omalizumab therapy in patients with cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2011; 127(6): 1622-4.

37.Bedoret D, Singh AK, Shaw V, et al. Changes in antigen-specific T-cell number and function during oral desensitization in cow’s milk allergy enabled

with omalizumab. Mucosal Immunol 2012; 5(3): 267-76.

The understanding of molecular genetics has revolutionized a new subspecialty of paediatric dermatology.

Many diseases that were described by phenotype, are now defined by gene anomalies, leading to the reclassification of genodermatoses. This group of
heterogenous diseases are the result of mutations that affects at least 17 different genes.
Epidermolysis bullosa (EB) represents a group of diseases characterized by the fragility of the mucocutaneous intercellular cohesion structures which lead to mechanical fragility, by resulting in the formation of blisters at a minimal mechanical trauma. Depending on the level of cleavage inherited EB can be classified in EB Simplex (epidermal level), junctional EB (dermal-epidermal level), Dystrophic EB (papillary dermis level) and Kindler syndrome.I will present you the clinical case of a full-term newborn, G1P1, W=3060kg, born by Cesarian Section. At birth, he presented multiple erosions on the thorax and extremities, and also mucosal bleeding. After the Dermatology and Genetics consult, a biopsy was performed for pathology exam, and also a blood sample was collected for molecular genetical testing through a large panel True Sight One, that encodes also the COL7A1 gene for Collagen VII.
Histopathology report described a tissue fragment, the dermis and hypodermis being totally separated from the epidermis, the cleavage level being sub-epidermal.

The exome sequential analysis detected a heterozygous variant in the COL7A1 gene, on chromosome 3p21.31. The c.5866delC variant was listed as a possible pathogen, even though it isn’t mentioned in the literature, mostly because it was a frameshift mutation, leading to the alteration of the reading frame at the beginning of the exome. Mutations of the COL7A1 gene were associated with dystrophic EB, an autosomal dominant transmitting disease, that was relevant for the patient’s phenotype.
In our national EB program, there were enrolled 83 patients, 11 of them being treated in Timisoara. Out of the 11, 2 have died and the other 9 are still under observation and treatment in our Clinic, 8 for dystrophic EB and 1 for junctional EB.
A better understanding of the molecular basis of the bullous genodermatoses had as a result multiple benefits regarding genetic counseling, prenatal testing, and treatment. In perspective, gene therapy may be a solution for autosomal dominant transmitted EB, by a mutant gene silencing, having promising results in vitro for the K5 (keratin 5) gene.
Through new technologies of editing and correcting the mutant genome, there is a promising therapy perspective for EB. Natural gene therapy, through revertant mosaicism, gives a new perspective regarding EB treatment.
Bullous genodermatoses are classified as part of the rare diseases, but with an important social and economic impact on the patients’ and families’ lives.
By this, the decoding of the molecular basis of EB it’s fundamental for the understanding of this category of diseases, leading to new treatment strategies, to improve the patients’ quality of life.

Per HFNC (ossigenoterapia ad alti flussi) si intende la somministrazione di una miscela riscaldata e umidificata di aria ed ossigeno a concentrazione nota e regolabile con flussi superiori a quelli di picco inspiratorio del paziente.
La somministrazione di alti flussi avviene tramite un circuito aperto e mediante l’utilizzo di naso-cannule non occludenti.

Modalità di utilizzo
Le componenti fondamentali dei sistemi per l’erogazione dell’aria/ossigeno ad alti flussi sono:
-fonte di aria compressa e di ossigeno;
-device specifici per la regolazione di flusso o in alternativa due flussimetri indipendenti (per aria compressa e O2) con raccordo a Y;
-umidificatore/riscaldatore collegato ad una sacca di acqua sterile;
-set di circuiti dotati di spirale riscaldante per mantenere il calore del gas sino all’interfaccia e prevenire la condensa dei gas;
-naso-cannule di dimensioni adeguate (non devono occludere più del 50% della narice).
Nella somministrazione di ossigenoterapia ad AAFF sono tre i parametri da impostare:
1.Flusso
2.FiO2 (in presenza di regolatori di flusso separati per aria e ossigeno, essa dipende dal rapporto tra i singoli flussi di aria e ossigeno)
3.Temperatura
Quali sono le tecniche di somministrazione?
Per la somministrazione dell'ossigenoterapia ad alti flussi è indispensabile:
a.Accendere l'apparecchio collegandolo alla corrente, all'aria compressa e alla fonte di ossigeno;
b.Utilizzare acqua sterile per l'umidificatore;
c.Impostare la temperatura a 37°C;
d.Impostare il flusso in l/min, solitamente 1-2 L/Kg/min
e.Si inizia con flussi più bassi nei primi minuti per permettere al paziente di adattarsi progressivamente agli alti flussi;
f.Impostare una FiO2 sufficiente a mantenere la SatO2 tra 92-95%;
g.Scegliere cannule nasali adeguate alle narici del pz mantenendo uno spazio di sfiato, in modo che vi sia spazio visibile tra la cannula e la narice;
h.Evitare di arrivare fino in fondo alla narice;
i.Assicurarsi che esca flusso dalla cannula;
Scelta della cannula
Ogni dispositivo prevede cannule nasali specifiche di diverse dimensioni, utilizzabili per le diverse età secondo il range di peso indicato.
La singola cannula supporta in genere un flusso massimo che non va superato.
In genere queste cannule hanno un tubo di raccordo più corto, rispetto alle normali, per limitare il raffreddamento del gas e di conseguenza la condensa.
La cannula va sostituita dopo una settimana.
Il flusso da raggiungere in 15-20 minuti è di circa 1.5 l/kg/min con FiO2 al 35%. 

    
Man mano che il paziente prosegue il trattamento sarà possibile effettuare una progressiva riduzione della FiO2 fino al 30%.
Dopo 12-24 ore di stabilità del paziente con FiO2 al 30% si inizia a ridurre il flusso (riduzione di 0.5-1 l/kg/min ogni 12-24 ore).
Quando il paziente è stabile con il flusso di 2-3 l/min è possibile sospendere il trattamento e proseguire la somministrazione di ossigeno a bassi flussi.
Condizioni cliniche per cui viene utilizzato
L’ossigenoterapia ad alti flussi viene indicata in casi di:
- Distress respiratorio da patologie respiratorie (es. bronchioliti, polmoniti, asma);
- Distress respiratorio da patologie cardiache (es. scompenso cardiaco congestizio);
- Supporto ventilatorio post-estubazione;
- Svezzamento della ventilazione NIV;
- Supporto ventilatorio a pazienti con malattie neuromuscolari;
- Apnee della prematurità o ostruttive;
- In caso di ipossiemia o aumento del lavoro respiratorio.
Viene controindicata per:
- Ostruzione delle vie aeree (atresia delle coane);
- Recente trauma o chirurgia del nasofaringe;
- Pneumotorace;
- Frattura della base cranica.
Se la FiO2 è costantemente >60% con SpO2 <94%, pCO2 >65mmHg e/o pH <7.25 si ha il fallimento della terapia, risulta opportuno cambiare supporto respiratorio.

Assistenza al paziente
Durante la somministrazione di ossigeno ad alti flussi è importante fornire la giusta assistenza al paziente, anche ai fini del successo della metodica, che prevede:
1.Posizionare il paziente in modo confortevole;
2.Mantenere pervie le vie aeree superiori con frequenti lavaggi nasali;
3.Esecuzione di EGA dopo un’ora dall’applicazione e successivamente ogni 4-6 ore;
4.Monitorare i parametri vitali (il primo effetto della terapia è la riduzione della frequenza cardiaca, respiratoria e della dispnea come indice di ridotto lavoro respiratorio);
5.Assicurare una SpO2 ≥ 94%;
6.Riportare almeno ogni ora in cartella FiO2 e SpO2 erogate;
7.Garantire un’idratazione per via endovenosa;
8.Evitare pasti abbondanti e valutare anche il digiuno;
9.Sondare il paziente se c’è distensione gastrica;
10.Monitorare la diuresi;
11.Al termine del trattamento si procede con un ciclo di disinfezione interna dell’apparecchio utilizzando l’apposito circuito (rosso) e l’apposito programma di disinfezione, a questo punto l’apparecchio è pronto per un nuovo impiego.
L’impiego di HFNC si è dimostrato utile ed efficace per il trattamento di lattanti con insufficienza respiratoria acuta, secondaria a bronchiolite medio-grave.

Bibliografia:

3. Nishimura M. High-Flow Nasal Cannula Oxygen Therapy Devices. Respir Care. 2019 Jun;64(6):735-742. doi: 10.4187/respcare.06718. PMID: 31110041.

L’ulcera diabetica è una lesione profonda dei tessuti che, a seconda della gravità, può interessare solo la pelle oppure compromettere anche legamenti, muscoli e ossa sottostanti; in questi ultimi casi le ulcere sono spesso complicate da infezione dei tessuti molli (ascessi e flemmoni) e delle ossa (osteomielite).
Il rischio di sviluppare ulcere diabetiche cresce con la durata del diabete, con lo scarso controllo della glicemia, e con la presenza delle complicanze microvascolari del diabete stesso.
Una grave complicanza dell’ulcera diabetica è la compromissione del microcircolo vascolare, che non migliorando con le comuni terapie può portare all’amputazione dell’arto interessato. Studi clinici stabiliscono che i pazienti che hanno già avuto un’ulcera ai piedi una recidiva è presente nel 70% dei casi.

L’Ossigeno-Terapia Iperbarica (OTI) consiste nel far respirare al paziente aria ricca in ossigeno all’interno di un ambiente dove la pressione atmosferica è elevata (camera iperbarica). In queste condizioni una maggiore quantità di ossigeno si scioglie nel sangue e quindi ai tessuti ne arriva una quantità maggiore. L’ossigeno facilita la guarigione delle ulcere e, in quantità elevate, è tossico per i batteri; mettere a disposizione dei tessuti una maggiore quantità di ossigeno dovrebbe quindi, almeno in teoria, facilitare la guarigione delle infezioni.
Consigli di gestione locale
Le linee guida della Medicazione Locale che sono le medesime indipendentemente dall'origine e dalla profondità della lesione, si articolano in 5 fasi:
-Detersione
-Ossigenazione cutanea
-Asepsi in caso d’infezione  
-Processo riparativo  
-Medicazione

La detersione, che serve ad allontanare eventuali detriti necrotici c/o residui della precedente medicazione, può essere fatta con soluzione fisiologica effettuando contemporaneamente leggere frizioni con garza sterile, facendo sanguinare la lesione favorendo così il processo di granulazione.      
L’ossigenazione cutanea viene effettuata subito dopo la detersione e consiste in lavaggi con “acqua fisiologica con aggiunta di ozono” che assicura un valido apporto per l’eliminazione della flora batterica cutanea aiutando contemporaneamente la crescita del nuovo tessuto.
L'asepsi, necessaria in caso di contaminazione batterica può essere attuata con KATOXYN spray antibatterico a base di argento metallico catadinico che non induce resistenze batteriche, non determina fenomeni allergici, non unge e non macchia. 

Il processo riparativo tissutale avviene favorendo lo sviluppo del tessuto di granulazione e di cicatrizzazione, secondo le ultime tendenze cliniche questo processo si svolge ottimamente, in ambiente umido. Quindi utilizzeremo bendaggi all’ossido di zinco direttamente a contatto con la lesione, proteggendo il nuovo tessuto di granulazione oltre a mantenere un ambiente umido.   

                                                                      
Infine è necessario proteggere la lesione possibilmente con una Medicazione in Biomateriale che aiuti la rigenerazione tissutale, la stessa non deve essere compressiva, affinché non irriti la pelle e che possa essere rimossa senza creare traumi per il tessuto di granulazione.
L’obiettivo finale è quello di mantenere la microumidità della zona, facilitando i processi di angiogenesi e riproduzione delle cellule del tessuto dermico ed epiteliale che costituiscono il fondamento di una buona cicatrizzazione.

La MIS-C è una sindrome iperinfiammatoria, di recente comparsa, che presenta diverse caratteristiche in comune con malattie note da tempo, come la malattia di Kawasaki. Segue di 2-6 settimane l’esposizione al SARS-CoV-2. Interessa il bambino e l’adolescente, con una incidenza stimata di circa 2/100.000 casi. [1,2,3] Esistono varie definizioni di MIS-C, come riportato nella tabella 1. [4,5,6] . Fra i criteri diagnostici in comune vi sono: la presenza di febbre persistente (> 38 °C), stato infiammatorio sistemico con elevazione degli indici di flogosi, leucocitosi neutrofila, linfopenia, disfunzione d’organo, unitamente all’evidenza laboratoristica o epidemiologica di infezione da SARS-CoV-2 e all’esclusione di altre cause microbiologiche. [4,5,6]

Tabella 1. Definizione di caso di sindrome infiammatoria multisistemica secondo le principali organizzazioni scientifiche.

Patogenesi e clinica della MIS-C

Esistono quattro generi di coronavirus (virus a RNA a filamento singolo): α, β, δ e γ.69. Il genere β coronavirus include SARS-CoV, SARS-CoV-2 e sindrome respiratoria del Medio Oriente. Il virus entra nelle cellule legandosi all'enzima di conversione dell'angiotensina 2, altamente espresso nelle cellule polmonari, nelle cellule alveolari, nei miociti cardiaci, nell'endotelio vascolare ed in un piccolo sottogruppo di cellule immunitarie. [7,8,9] La patogenesi del COVID-19 è ancora oggetto di studio, ma è stato dimostrato che una risposta immunitaria innata sregolata con successiva tempesta citochinica e danno endoteliale, potrebbe svolgere un ruolo cardine nelle manifestazioni cliniche tipiche della MIS-C. [9]

Il ritardo nella presentazione di questa condizione rispetto alla curva pandemica (i casi MIS-C sono comparsi circa 1 mese dopo il picco di COVID-19 nella popolazione) e l'alta percentuale di casi risultati positivi agli anticorpi, suggeriscono che questa sindrome non sia mediata da una invasione diretta del virus, ma dallo sviluppo di risposte immunitarie acquisite e che gli anticorpi contro SARS-CoV2 potrebbero accentuare la malattia. I possibili meccanismi includono (Figura 1):

1.Riconoscimento di anticorpi o cellule T di auto-antigeni (mimica virale dell'ospite) con conseguente produzione di autoanticorpi;

2.Riconoscimento di anticorpi o cellule T di antigeni virali espressi su cellule infette;

3.Formazione di immunocomplessi che attivano l'infiammazione;

4.Sequenze di superantigeni virali che attivano le cellule immunitarie dell'ospite. [7]

Figura 1. Possibili meccanismi del processo

infiammatorio nella MIS-C. Tratta da “COVID-19 and

multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents” Lancet Infect

Dis. 2020 novembre

Contrariamente all’adulto, nel paziente pediatrico l’apparato respiratorio è poco coinvolto (sintomi aspecifici quali tosse o faringite). Predominano per frequenza e gravità l’interessamento dell’apparato gastroenterico e cardiovascolare con quadri di miocardio-pericardite ed ipotensione fino allo shock, con necessità di supporto cardiovascolare in ambiente intensivo. Dilatazioni o aneurismi coronarici nella fase acuta di malattia sono documentati nel 6-24% dei casi [5,10,11,12]. Inoltre, è frequente, l’interessamento muco-cutaneo con rash, congiuntivite ed edema delle estremità [10,11]. (Tabella 2)

Tabella 2.

Esami di laboratorio/strumentali in corso di MIS-C

- Emocromo con formula (leucocitosi con linfopenia).

- PCR, VES e PCT elevate.

- Ferritina elevata (se VES bassa con PCR e Ferritina elevate, sospettare HLH).

- Fibrinogeno e D-dimero elevati (valutare PT e aPTT per escludere alterazioni in senso pro-trombotico).

- Elettroliti (possibile iponatriemia).

- Funzionalità epatica (GOT, GPT, GGT, sono segnalati casi di MIS-C con idrope della colecisti).

- Funzionalità renale (presenti casi ad esordio con IRA).

- Funzionalità pancreatica (diversi casi con incremento di amilasi e lipasi).

- Proteine totali (possibile ipoalbuminemia).

- Troponina e pro-BNP (elevati se interessamento cardiaco).

- CPK e LDH.

- IL-6 elevata.

- Esame urine (probabile la presenza di leucocituria).

- C3 e C4 ridotti per consumo.

- Emogas (acidosi metabolica con incremento dei lattati).

- ECG ed ecocardio (ipocinesia se miocarditi, insufficienza valvolare, versamento pericardico).

- RX torace (eventuale polmonite interstiziale).

- Ecografia addome (presenza di organomegalia, versamento peritoneale, idrope della colecisti).

Differenze con la M. di Kawasaki

Poiché i criteri diagnostici sono aspecifici e possono essere soddisfatti anche in altre patologie, fondamentali sono la diagnosi differenziale e il dato epidemiologico. Rispetto alla MK è stata riscontrata un’età media di esordio più elevata (7,5 anni), una maggior incidenza nell’etnia africana e ispanica, una maggior incidenza di forme incomplete, una prevalenza di segni “atipici” come diarrea, dolore addominale (da lieve sino a quadri di addome acuto), meningismo, esami ematici indicativi di forme più aggressive (valori di PCR più elevati, linfocitopenia, piastrinopenia, iposodiemia), ma soprattutto una maggior gravità dell’interessamento cardiaco (con un’incidenza di dilatazioni/aneurismi delle coronarie fino al 20%) e la presenza di shock con necessità di inotropi. [4,6,7,10]

Quando è necessario il ricovero in Terapia Intensiva?

Nelle forme moderate-gravi con spiccata predisposizione al rapido deterioramento della funzione cardiocircolatoria o quadro clinico complesso, variamente caratterizzato da instabilità emodinamica, compromissione respiratoria, alterazione dello stato neurologico, segni di disidratazione, segni di insufficienza renale acuta e dolore addominale grave. [4,6,11]

Trattamento

Le IVIG vanno somministrate a tutti i pazienti con MIS-C alla dose di 2 g/kg in 12h, a velocità ridotta o in dosi frazionate in presenza di alterata funzionalità cardiaca, per evitare il sovraccarico (in tal caso infondere in 16-24h).

I corticosteroidi, alla posologia di 1-2 mg/kg/die, vanno associati in caso di shock, di coinvolgimento grave di altri organi o di segni preoccupanti come scadimento delle condizioni generali, BNP molto elevato o tachicardia inspiegabile. Nei casi di mancata risposta, non si procede con una seconda somministrazione di IVIG come nella malattia di Kawasaki, ma si consiglia di associare il trattamento steroideo, se non già effettuato, o di implementarlo passando ai corticosteroidi ev ad alte dosi (10-30 mg/kg/die). In caso di scarsa risposta ad IVIG e steroidi, si utilizza l’Anakinra (antagonista recettoriale dell’IL-1) ad alte dosi (> 4 mg/kg/die fino ad un massimo di 100 mg/die). Alternative all’Anakinra sono il Tocilizumab e l’Infliximab. [4,6,11,13]

Riguardo al rischio di trombosi, segnalate in un piccolo numero di MIS-C, è raccomandato associare l’antiaggregante (acido acetilsalicilico a 3-5 mg/kg/die) in tutti i pazienti fino al controllo ecocardiografico che attesti la normalità delle coronarie a oltre 4 settimane dall’esordio. Il trattamento con anticoagulante (enoxaparina) va riservato ai casi con aneurisma gigante (z-score > 10) per prevenire l’infarto miocardico, nei pazienti con disfunzione cardiaca moderata o grave (FE < 35%), e nei bambini che abbiano almeno un fattore di rischio per trombosi o un dosaggio del D-dimero elevato. [11,13]

Bibliografia

1. Royal College of Pediatrics and Child Health. Guidance: Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with Covid-19. https://www.rcpch.ac.uk/resources/ guidancepaediatric-multisystem-inflammatory- syndrometemporallyassociatedcovid-19.

2. Center for Disease Control and Prevention. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). https://www.cdc.gov/ mis-c.

3. Esposito S, Marchetti F. Management of covid-19 in the paediatric age: Consensus document. Medico e bambino 2/2021.

4. Verdoni L., Martelli L. Dalla Kawasaki disease alla MIS-C: l’esperienza di Bergamo. Quaderni ACP 2021 [2]Ww

5. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, et al. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet.2020 May.

6. Ahmed M, Advani S, Moreira A, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children: A systematic review. EClinicalMedicine. 2020 Sep.

7. Jiang, Tang. COVID-19 and multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents. Lancet Infect Dis 2020.

8. Lu R, Zhao X, Li J, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet 2020.

9. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020.

10. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARSCoV- 2 epidemic: an observational cohort study. Lancet 2020.

11. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, et al. Clinical Characteristics of 58 Children With a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARSCoV- 2. JAMA. 2020.

12 Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State. N Engl J Med. 2020 Jul 23.

13. Henderson LA, Canna SW, Friedman KG et al. American College of Rheumatology Clinical Guidance for Pediatric Patients with Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with SARS-CoV-2 and Hyperinflammation in Covid-19. Version 2. Arthritis Rheumatol 2020.