I vaccini mimano, in un soggetto suscettibile, un’infezione naturale per indurre una risposta immune adeguata a neutralizzare l’agente patogeno che dovesse infettare il soggetto vaccinato; non producono gli effetti patogeni del materiale di origine; ottengono una memoria immunologica più o meno permanente nel tempo [1]. Rientrano, quindi, nell’ambito dell’immunità acquisita, attiva.
La vaccinazione ha contribuito a ridurre le malattie infettive ed è stato l’intervento di sanità pubblica più importante per l’umanità [2], determinando un abbattimento dei tassi di morbosità e di mortalità dovuti alle patologie prevenibili ed una riduzione del tasso di ospedalizzazione e degli eventuali esiti invalidanti dovuti alle patologie prevenibili. Rappresenta un fondamentale intervento di prevenzione primaria: evita l’insorgenza delle malattie, diminuendone il tasso di incidenza.
COMPOSIZIONE DEI VACCINI
- Microrganismi Vivi Attenuati: Sono costituiti da microrganismi che perdono il potere patogeno, ma mantengono il potere antigenico. Sono stati messi a punto selezionando mutanti avirulenti. Es: Antipolio di Sabin, Antitubercolare (BCG), Anti salmonella typhi Ty21a, MPR, Varicella, Rotavirus. 
- Microrganismi Uccisi o Inattivati: Sono costituiti da microrganismi che mantengono la caratteristica antigenica anche dopo la morte, per cui si può ottenere una risposta immunitaria che non risulta però poi protettiva nei confronti dell’infezione naturale. Il microrganismo viene inattivato tramite mezzi chimici (formolo, acetone) o fisici (calore, raggi UV). Es: Antipolio di Salk, Anticolera, Antiepatite A, Antirabbia, Antipertosse.
- Anatossine o Tossoidi: Sono costituiti da esotossine di natura proteica chimicamente modificate in maniera tale da perdere la tossicità e mantenere le proprietà antigeniche. Es: Antitetano, Antidifterico.
- Frazioni di Microrganismi: Sono costituiti da microrganismi frammentati (SPLIT), così allestiti per ovviare a reazioni indesiderate, senza purificazione degli antigeni di superficie. Es: Vaccini antinfluenzali “split”: vaccini subvirionici costituiti da particelle virali disgregate e frazionate con trattamenti chimici.
- Antigeni Microbici Purificati: Sono costituiti da antigeni di superficie in grado di stimolare la risposta dell’ospite. La loro produzione richiede raffinate tecniche di purificazione delle componenti batteriche o virali, così da ridurre le reazioni indesiderate. Es: Antipertosse acellulare, Anti-Hib, Anti-Meningococco A, C Y e W135 e Antipneumococco, Anti-HBV. 
Vaccini Anti-Idiotipo: determinanti idiotipici degli anticorpi sono in grado di mimare l’azione del corrispondente antigene originale, stimolando la produzione di anticorpi. Non suscitano reazioni tossiche o allergiche a differenza dei loro corrispondenti antigeni.
- Vaccini da Manipolazioni Genetiche: Antigeni di virus, batteri o protozoi, individuati con le tecniche del DNA ricombinante, vengono clonati in un ospite di facile moltiplicazione. Es: Vaccino contro HBV, vaccino contro HPV.
- Vaccini Genici: Il materiale genetico all’interno della cellula somatica imita in qualche modo gli agenti patogeni all’interno di una cellula infettata con produzione di materiale antigenico responsabile della risposta immunitaria, il tutto senza minaccia di evento infettivo. Nel 1992 Tang et al., dimostrarono che l’introduzione, tramite inoculazione sottocutanea di DNA plasmidico contenente un gene funzionale, in topi immunocompetenti, era seguita da una risposta immunitaria contro la proteina codificata dal transgene [3]. 
Il preparato vaccinale, inoltre, può contenere liquido di sospensione: acqua o soluzione fisiologica sterile, residui del sistema in cui è stato prodotto il vaccino; adiuvanti (per migliorare la risposta anticorpale): es. sali di alluminio, adiuvante di Freud, LPS, MF59 (squalene); stabilizzanti (per mantenere inalterate le proprietà del vaccino durante lo stoccaggio): es. albumina, gelatina; antibiotici (per prevenire la contaminazione del vaccino): es. Neomicina, Streptomicina.
PERCHÉ VACCINARE
I benefici prodotti dalle vaccinazioni si riflettono sia sul singolo individuo sia sulla collettività (herd immunity). Infatti, per la maggior parte delle malattie, ottenere elevate coperture vaccinali (proporzione di soggetti vaccinati sul totale dei soggetti candidati alla vaccinazione) permette di contenere la circolazione del microrganismo responsabile e, conseguentemente, garantisce una protezione alla comunità, anche ai non vaccinati [4]. La soglia di copertura vaccinale raccomandata dall’OMS per raggiungere la herd immunity è pari al 95%. Il raggiungimento di tale soglia consente, quindi, di tutelare anche i soggetti fragili che, a causa delle loro condizioni di salute, non possono essere vaccinati [5].
ATTUALI COPERTURE VACCINALI
La copertura media nazionale delle vaccinazioni è oggi pericolosamente sotto le soglie raccomandate dall’OMS [2]. Il Ministero della Salute individua come cause di questa riduzione: la scarsa consapevolezza degli effetti benefici per la salute derivanti dalla somministrazione dei vaccini; la ridotta percezione dei rischi legati alle malattie infettive, proprio grazie al successo dei programmi vaccinali; il diffondersi di teorie prive di fondamento scientifico che mirano ad enfatizzare la gravità e la frequenza degli eventi avversi da vaccinazione; il diffondersi di movimenti di opposizione alle vaccinazioni per motivi ideologici o per altri interessi.
VACCINI E FALSI MITI
Vaccini ed epilessia: Uno studio su 378.834 bambini nati in Danimarca tra il 2003 ed il 2008 ha evidenziato, in rapporto alle vaccinazioni somministrate durante il primo anno di vita, un aumento del rischio di convulsioni febbrili (evento raro ma non inatteso) e nessun rischio di epilessia [7].
Vaccini ed encefalite: Diversi studi sono stati condotti in merito ad una possibile correlazione tra vaccini ed encefalite, come quello promosso dal California Encephalitis Project, sulla base dei dati raccolti durante dieci anni, dal 1998 al 2008: non è stato osservato alcun aumento del rischio di encefalite dopo la somministrazione dei vaccini, inclusi quelli contro la pertosse ed il morbillo [8];
Vaccini e diabete: A seguito di questa ipotesi, sono stati condotti studi scientifici in Europa e negli Stati Uniti che hanno preso in considerazione i vaccini anti pertosse, tubercolosi, vaiolo, tetano, polio, parotite, rosolia, rotavirus, epatite B, haemophilus. In questi studi non è stato documentato alcun incremento del rischio di sviluppare Diabete di tipo 1 nelle popolazioni vaccinate [9]. 
È stato, inoltre, possibile verificare la mancanza di una correlazione causale tra: vaccinazione MPR e Morbo di Crohn [10] e tra vaccino anti-epatite B e sclerosi multipla [11]. 
CALENDARIO VACCINALE 
“La Repubblica italiana tutela la salute come fondamentale diritto dell'individuo e interesse della collettività, e garantisce cure gratuite agli indigenti”. Come sancito dall’Art. 32 della Costituzione, lo Stato ha il dovere di garantire la difesa della salute di tutti i cittadini, sia salvaguardando l’individuo malato che necessita di cure, sia tutelando l’individuo sano. 
Con questo principio di fondo, e sulla base del precedente PNPV (Piano nazionale prevenzione vaccinale) e dell’EVAP (European Vaccine Action Plan 2015–2020) è stato redatto l’attuale PNPV 2017-2019 (Fig. 1), che con i suddetti condivide lo scopo generale, ovvero di garantire alla popolazione i pieni benefici derivanti dalla vaccinazione, intesa sia come strumento di protezione individuale che di prevenzione collettiva [12].

Figura 1. Calendario vaccinale del Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale 2017-19 (Gazzetta Ufficiale 17/02/2017)  
PIANO NAZIONALE DI PREVENZIONE VACCINALE
Con l’attuale PNPV si è passati da 4 vaccinazioni obbligatorie e gratuite (anti Polio, Difterite, Tetano, Epatite B) a 10, di cui 6 obbligatorie in via permanente: anti Polio, Difterite, Tetano, Epatite B, Pertosse, Haemophilus Influenzae tipo B e 4 sino a diversa successiva valutazione: anti Morbillo, Parotite, Rosolia e Varicella. Le dieci vaccinazioni obbligatorie costituiscono inoltre un requisito per l’ammissione all’asilo ed alle scuole di infanzia. Diventano invece fortemente consigliate le vaccinazioni anti Meningococcica B e C, anti Pneumococcica ed anti Rotavirus [13]. 
Sono esonerati dall’obbligo vaccinale i soggetti immunizzati per effetto della malattia naturale o che si trovino in specifiche condizioni cliniche documentate ed attestate dal pediatra. La vaccinazione viene invece posticipata in caso di malattia acuta, grave o moderata.
Controindicazione generale, valida per la somministrazione di tutti i vaccini, è la reazione allergica grave (anafilassi) dopo la somministrazione di una precedente dose e/o verso un componente del vaccino stesso [14]. Rappresentano invece, false controindicazioni: anamnesi positiva per allergia alla penicillina, alle proteine del latte e ad altre sostanze non contenute nei vaccini, anamnesi positiva per convulsioni febbrili, deficit selettivo IgA e IgG, diabete tipo 1 e 2, sindrome di Down, gravidanza o immunodepressione nei contatti, reazioni locali lievi-moderate o reazione febbrile dopo precedente dose.
Il calendario vaccinale inizia al 3° mese di vita, con un’unica eccezione rappresentata dal neonato figlio di madre HBsAg positiva per il quale si attua una strategia vaccinale differente con somministrazione di vaccino al più presto subito dopo la nascita [15].
Le vaccinazioni del terzo mese di vita sono rappresentate da: 1ª dose di Esavalente (DTPa/IPV/Ep B/Hib); 1ª dose di vaccino anti Pneumococcico Coniugato (PCV), che può essere somministrato nella stessa seduta del precedente ma in sede anatomica differente; 1ª dose di vaccino anti Meningococco B, la cui iniezione deve essere invece effettuata a distanza di 15 giorni dai precedenti; 1ª dose di vaccino antirotavirus, il cui ciclo, va completato entro gli 8 mesi di vita.
Al 4° mese di vita si somministrano la 2ª dose di vaccino contro il rotavirus e la 2ª dose di MenB, il cui ciclo prevede due successive dosi, a 6 e 13mesi.
Al 5° ed all’11° mese di vita il calendario vaccinale prevede l’iniezione rispettivamente della seconda e della terza dose di esavalente e di PCV. 
Per quanto riguarda il secondo anno di vita, una fondamentale vaccinazione prevista è quella contro morbillo-parotite-rosolia e la varicella (13°-15° mese), o somministrate mediante vaccino combinato quadrivalente MPRV, oppure tramite vaccino trivalente MPR e monovalente varicella in diversa sede anatomica. Anche la vaccinazione contro il meningococco C’è raccomandata tra 13° e 15° mese di vita. 
Al 6° anno di vita, con l’ingresso alla scuola elementare, giunge il momento del richiamo delle vaccinazioni DTPa-IPV e, simultaneamente, si somministra il vaccino quadrivalente MPRV, con sole due iniezioni in sedi anatomiche differenti. 
A partire dal 12° anno di vita è raccomandata per tutti l’immunizzazione contro difterite, tetano, pertosse e poliomielite utilizzando vaccini combinati con dosaggi antigenici previsti per l’adulto. Risulta poi di fondamentale importanza verificare lo stato vaccinale per morbillo, parotite e rosolia, e varicella ed iniziare o completare eventuali cicli vaccinali incompleti somministrando 1 o 2 dosi del vaccino secondo necessità. 
Il dodicesimo anno di vita è l’età preferibile per l’offerta attiva della vaccinazione anti-HPV a tutti gli adolescenti di entrambi i sessi, per la massima protezione da tutte le patologie HPV correlate, direttamente prevenibili con la vaccinazione. In virtù dell’età e del vaccino utilizzato, la schedula vaccinale prevede la somministrazione di due dosi a 0 e 6 mesi (per soggetti fino a 13 o 14 anni), o tre dosi a 0, 1-2 e 6 mesi per i più grandi [13]. È inoltre molto importante che durante l’adolescenza sia raccomandata la somministrazione di vaccino anti-meningococcico quadrivalente ACYW135.
Nel corso dell’età adulta è opportuna la somministrazione periodica (ogni 10 anni) della vaccinazione difterite-tetano-pertosse e MPR con dosaggio per adulto, che deve essere offerta in modo attivo. A partire dai 65 anni, la vaccinazione anti-influenzale è raccomandata a tutti i soggetti indipendentemente dalla sussistenza di particolari situazioni di rischio. Deve essere rammentata la vaccinazione contro epatite A e pneumococco per le situazioni di rischio. Inoltre, è indicata la vaccinazione contro Herpes zoster nei soggetti a rischio a partire dai 50 anni di età [16].
GRAVIDANZA
In previsione di una possibile gravidanza, ed in considerazione della gravità delle infezioni congenite, le donne in età fertile devono assolutamente essere protette nei confronti di morbillo-parotite-rosolia (MPR) e della varicella. Le vaccinazioni con vaccini vivi attenuati non sono indicate se la donna è in gravidanza. Nel caso una donna non risulti immune contro la rosolia o la varicella (o entrambe) durante la gravidanza, è importante che sia immunizzata prima della dimissione dal reparto maternità, nell’immediato post-partum [17]. Anche nei confronti dell’influenza è importante che la donna sia immunizzata durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza [18]. Di grande rilievo è anche la vaccinazione durante la gravidanza contro difterite, tetano, pertosse. Infatti, la pertosse contratta nei primi mesi può essere persino mortale, la fonte di infezione può essere spesso la madre, e la protezione conferita passivamente da madri infettate da bacillo della pertosse o vaccinate molti anni prima è labile e incostante. Per tali motivi vaccinare la madre nelle ultime settimane di gravidanza consente il trasferimento passivo di anticorpi in grado di immunizzare il neonato fino allo sviluppo di una protezione attiva da vaccinazione del bambino [19, 20].
VACCINAZIONI OBBLIGATORIE: VACCINO ESAVALENTE
POLIOMIELITE
La poliomielite è una patologia infettiva causata dal Poliovirus 1, 2, 3 appartenente alla famiglia Picornaviridae, genere Enterovirus [21]. 
Nell’attesa di riuscire ad eliminare il poliovirus nelle aree in cui esso continua a circolare, per assicurarsi che i Paesi dichiarati polio-free continuino a restare tali, occorre continuare a seguire gli obiettivi indicati nel Piano per l’Eradicazione della Poliomielite (GAP III), e in particolare: raggiungere e mantenere alte coperture vaccinali (pari almeno al 95% della popolazione), limitare la presenza e la manipolazione dei poliovirus in laboratori essenziali, mantenere e implementare sistemi di sorveglianza efficienti atti e rilevare l’eventuale reintroduzione di poliovirus [22]. 
L'Italia è stata ufficialmente certificata "polio-free" il 21 giugno 2002. La persistente circolazione di poliovirus, pur se in zone limitate, pone a rischio di reintroduzione del virus tutti i Paesi, anche quelli “polio-free”. A dimostrazione di ciò nel 2013, un poliovirus tipo 1 selvaggio si è diffuso dal Pakistan alla Siria, determinando 27 casi di poliomielite [23-25].
Esistono due vaccini anti polio: quello inattivato di Salk (IPV) da somministrare con iniezioni intramuscolari, e quello vivo attenuato di Sabin (OPV) che si somministra per via orale. L’IPV è molto costoso, determina una risposta dell’immunità intestinale scarsa; la vaccinazione impedisce lo sviluppo della malattia ma non la diffusione del virus attraverso il tratto gastrointestinale quindi non sortisce un effetto sulla persistenza del virus nell’ambiente e sulla sua circolazione, ma ha il vantaggio di non determinare paralisi da vaccino. L’OPV, invece, essendo costituito da virus vivo attenuato capace di spiazzare i virus patogeni sostituendosi ad esso, con una singola somministrazione facile da eseguirsi e poco costosa, frena la trasmissione in quanto determina l’escrezione del virus vaccinale nelle feci, ed è quindi fondamentale per l’eradicazione, ma ha lo svantaggio di poter causare paralisi da vaccino.
Il programma di immunizzazione italiano, iniziò nel 1957. Il vaccino Sabin venne adottato nel 1964. L’effetto fu veramente impressionante, perché già nel II semestre dello stesso anno i casi dichiarati di poliomielite in Italia furono 212 contro i 1800 e i 2300 dello stesso periodo degli anni precedenti. Nel 2002 l’Italia, insieme al resto dell’Europa Occidentale, abbandonava completamente il vaccino OPV per adottare l’immunizzazione di base con quattro somministrazioni di IPV [27-28].
VIRUS DELL'EPATITE B
L'infezione da virus dell'epatite B (HBV) è un serio problema di salute pubblica globale ed è una delle principali cause di epatite cronica, cirrosi e carcinoma epatocellulare. Le stime mondiali suggeriscono che circa un terzo della popolazione mondiale sia stata infettata dall'HBV e che 248 milioni di queste persone sono infettate cronicamente (Fig. 2) (definito come positività all’antigene di superficie [HBsAg]) [29-30]. L'HBV umano è un membro della famiglia degli hepadnaviridae ed è stato classificato in 10 genotipi (A-J) [31-36].

Figura 2. Prevalenza dell'infezione da epatite B negli adulti tra 19-49 anni, 2005 (Locarnini et al. Journal of Hepatology, 2015).
Le strategie a livello globale per combattere l'infezione da HBV comprendono il trattamento dei pazienti con infezione cronica, l’interruzione della via di trasmissione e l’immunizzazione di soggetti sensibili. Tra questi, la vaccinazione è la più efficace impedendo agli individui di contrarre l'infezione da HBV. Pertanto, l'OMS ha raccomandato il vaccino per l'epatite B, da incorporare nel Programma ampliato sulla vaccinazione (EPI), e dalla fine del 2014, 184 dei 193 stati membri hanno aderito al programma, con una media del 79% per la copertura vaccinale nei neonati di tutto il mondo [37-38].
IMMUNIZZAZIONE PASSIVA: Preparati di immunoglobulina umana contenenti livelli molto elevati di anti-HBsAg (HBIG) si sono dimostrati utili nel proteggere le persone anche poco dopo l'esposizione all'HBV. Ma l’esigenza più urgente è stata la protezione dei neonati da madri HBeAg positive, perché diventano nel 70 - 90% dei casi portatori cronici di HBV [35].
IMMUNIZZAZIONE ATTIVA (VACCINO): dal 1986, il vaccino anti epatite B è una sospensione sterile contenente particelle dell'HBsAg prodotte in laboratorio, in cellule di lievito, mediante tecniche d'ingegneria genetica. Contenendo solo una parte del virus, non è assolutamente in grado di produrre la malattia ma è sufficiente ad indurre la risposta del sistema di difesa dell'organismo. Ad oggi questo vaccino si è dimostrato sicuro ed efficace e fornisce immunità di lunga durata [41].
Trattandosi di un vaccino costituito semplicemente da un componente del virus, può essere somministrato anche alle donne incinte [42].
Effetti collaterali del vaccino.
Il vaccino antiepatite B è molto sicuro e, di solito, non provoca problemi. In alcuni casi possono comparire fastidi lievi come febbre, dolore, rossore e gonfiore nella sede d’iniezione.
La vaccinazione contro l'HBV è in grado di stimolare una risposta immunitaria a lungo termine in individui sani, poiché la risposta anticorpale si verifica in oltre il 90% degli individui immunosensibili dopo tre dosi di vaccino. Considerando questa percentuale di efficacia del vaccino in soggetti sani, è stato ipotizzato che ogni anno con una vaccinazione di massa si possa prevenire tra 537000 e 660000 decessi correlati all'HBV. 
Una risposta di siero-protezione è definita da un titolo dell'anti-HBs ≥ 100 IU/L. Un titolo anti-HBs > 10 IU/L è considerato un titolo "protettivo", sebbene non possa conferire protezione dopo il contatto HBV in ogni caso (scarsa risposta). Gli individui che sviluppano un titolo anti-HBs inferiore a 10 mIU/mL dopo tre dosi di vaccino sono definiti "non rispondenti" (è stato suggerito un ruolo importante dei fattori genetici nella predisposizione alla mancata risposta del vaccino contro l'epatite) [43]. Lo studio di coorte fino ad oggi più lungo, eseguito nel mondo, sulla protezione a lungo termine dopo vaccinazione contro l'epatite B, mostra che la protezione dal vaccino continua fino a 30 anni, infatti il ≥ 94% delle persone presentava evidenza di protezione (anti-HBs ≥ 10 mIU/mL) [31, 44, 45].
HAEMOPHILUS INFLUENZAE TIPO B
Haemophilus influenzae, un coccobacillo pleomorfo gram-negativo, caratterizzato da un parassitismo obbligatorio, è un comune commensale delle prime vie respiratorie [46, 47]. È un agente patogeno solo per l'uomo e può causare gravi malattie invasive, tra cui meningite, polmonite e setticemia. I ceppi di H. influenzae sono suddivisi in base alla presenza o all'assenza di una capsula di polisaccaride; ci sono 6 sierotipi incapsulati (sierotipi a [Hia], b [Hib], c [Hic], d [Hid], e [Hie] e f [Hif]) e H. influenzae non incapsulato, non trattabile (NTHi). Sebbene i ceppi di Hib siano considerati i più patogeni, l'NTHi rappresenta un'alta percentuale di tutte le infezioni da H. influenzae perché causa un notevole numero di infezioni lievi della mucosa umana, tra cui otite media e sinusite, ma può anche causare una malattia invasiva [48]. In particolare, l'incidenza di malattia invasiva causata da NTHi (definita come isolamento di NTHi da un sito normalmente sterile) è aumentata notevolmente dall'introduzione della vaccinazione Hib nei primi anni '90 [49].
Il vaccino attualmente utilizzato è inattivato (costituito da una porzione della capsula del batterio) e coniugato (cioè legato ad una proteina per renderlo più efficace). Viene preparato a partire dal polisaccaride capsulare purificato (PRP) o da oligosaccaridi derivati dal PRP. Il titolo anticorpale considerato protettivo è ≥ 0,15 mcg/ml. I bambini oltre i 5 anni in generale non necessitano del vaccino, ma in alcuni bambini (o adulti) che presentano particolari malattie, ad esempio: assenza o malattie della milza, immunodeficienze come HIV/AIDS, neoplasie o trattamenti per neoplasie, trapianto di midollo osseo, anemia falciforme, la vaccinazione va eseguita con almeno una dose. Prima che la vaccinazione venisse introdotta nei paesi ad alto reddito, Hib era responsabile di un alto tasso di mortalità nei bambini sotto i cinque anni, affetti da anemia falciforme. Nei paesi africani, dove la copertura per questa vaccinazione è estremamente bassa, Hib rimane una delle cause più comuni di batteriemie nei bambini affetti da questa malattia [46].
Nel 2015, la copertura media di tre dosi del vaccino Hib era del 77% in Europa rispetto al livello globale del 64%. Le infezioni da Hib sono diminuite nei bambini e gli anziani mentre la copertura del vaccino coniugato con Hib è aumentata in tutta Europa [49]. La vaccinazione volontaria con Hib è diventata obbligatoria dal 2017, da allora i tassi di copertura del vaccino Hib sono aumentati. Oltre alla diminuzione della malattia invasiva da Hib in seguito alla vaccinazione, nel 2007-2009 è stato osservato un aumento statisticamente significativo della percentuale di infezioni invasive causate da NTHi. La sorveglianza condotta dall'Istituto Superiore di Sanità ha anche indicato che la maggior parte delle notifiche di malattia invasiva sono ora dovute a NTHi [49].
DIFTERITE
La difterite è una grave malattia infettiva causata dall’azione di una tossina (tossina difterica) prodotta da ceppi batterici tossigeni del Corynebacterium diphtheriae (gram-positivo asporigeno) che si trasmettono per via aerea [50-51]. Gli anticorpi contro l’anatossina difterica si sviluppano nel 95% dei vaccinati per una singola dose e questa percentuale sale al 99% dei vaccinati dopo la terza dose. La copertura anticorpale dura almeno 10 anni [51]. Dopo la vaccinazione, la maggior parte dei bambini presenta solo reazioni lievi, la febbre è l’evento più frequente. Questi effetti si auto risolvono in 48 ore dalla vaccinazione e durano non più di un paio di giorni. In rari casi (ogni 10.000) si possono avere convulsioni febbrili e ancora più raramente (< 1 ogni milione di vaccinati) reazioni di tipo anafilattico con edema della glottide, ipotensione e shock [52].
TETANO
Il tetano è una grave malattia infettiva causata dall’azione di una tossina (tossina tetanica) prodotta dal batterio Clostridium tetani (gram-positivo, anaerobio, sporigeno) che penetra nell’organismo attraverso una ferita e porta a manifestazioni sistemiche tramite l’esotossina [53].
Negli ultimi anni, il tetano è stata fatale in circa l'11% dei casi segnalati. I casi che hanno più probabilità di essere fatali sono quelli che si verificano in persone con più di 60 anni (18%) e le persone non vaccinate (22%). L’OMS riporta una riduzione dei casi di tetano in tutto il mondo anche in relazione all’aumento delle coperture vaccinali. Tutti i casi di tetano osservati in Italia nel corso degli ultimi anni interessano soggetti che non erano stati vaccinati (> 85 anni) o non erano stati adeguatamente vaccinati (meno di 3 dosi, o intervallo superiore a 10 anni dall’ ultima dose). La prevenzione della malattia si basa sulla vaccinazione, prevista in Italia per tutti i nuovi nati. La maggior parte del bambino, dopo la vaccinazione, presenta solo reazioni lievi. L’evento più frequente è la febbre che si può avere in circa un terzo dei bambini [53].
PERTOSSE
La pertosse è una malattia causata dal batterio gram- negativo Bordetella pertussis che predilige l’età infantile scolare, ma che può colpire anche i neonati e gli anziani. Il vaccino in uso è acellulare, in cui non compare il batterio intero, ma solo qualche proteina batterica, capace comunque di attivare il sistema immunitario. La protezione acquisita tramite l’infezione o la vaccinazione diminuisce lentamente con il passare degli anni, pertanto chi ha contratto la pertosse o è stato vaccinato solo da bambino potrebbe riammalarsi durante l’adolescenza o l’età adulta, anche se in forma più lieve e/o atipica. Proprio gli adolescenti e gli adulti in questa condizione sono i principali responsabili della trasmissione della malattia ai lattanti non ancora vaccinati o parzialmente vaccinati [54]. 
L’elevata copertura vaccinale raggiunta ha permesso di ridurre la diffusione della Bordetella pertussis, tuttavia il decadimento dell’immunità che si verifica nei soggetti vaccinati fa si che gli adolescenti e gli adulti rappresentino una fonte di infezione per i non vaccinati ed i neonati che non hanno completato il ciclo primario. Per questo è importante mantenere elevati livelli di copertura vaccinale nei bambini ed effettuare i richiami previsti dal calendario vaccinale [54-56]. Di grande rilievo è la vaccinazione durante la gravidanza, anche se la donna sia già stata vaccinata o sia in regola con i richiami decennali o abbia contratto la pertosse. Vaccinare la madre nelle ultime settimane di gravidanza consente il trasferimento passivo di anticorpi in grado di proteggere il neonato fino allo sviluppo di una protezione attiva attraverso la vaccinazione del bambino. Il periodo raccomandato per effettuare la vaccinazione è il terzo trimestre di gravidanza, idealmente intorno alla 28a settimana [57-60].
VACCINO TRIVALENTE:
MORBILLO
Il Morbillo è una malattia infettiva acuta, altamente contagiosa e diffusiva, causata dal Virus del Morbillo, appartenente alla famiglia Paramyxoviridae [61]. Dal 1 Gennaio al 31 Dicembre 2018 sono stati segnalati in Italia 2.665 casi di morbillo, inclusi 8 decessi. Sedici Regioni hanno segnalato casi ma, oltre l’80% dei casi si è verificato in quattro Regioni: Sicilia (n=177), Lazio (n=108), Calabria (n=36), e Toscana (n=20). Il 91% dei casi era non vaccinato al momento del contagio. Il 43% ha sviluppato almeno una complicanza, mentre oltre il 60% dei casi totali è stato ricoverato. Sono stati segnalati 43 casi di polmonite e due decessi per insufficienza respiratoria [60].
PAROTITE
La parotite è una malattia infettiva acuta, è endemica in quasi tutti i Paesi del mondo e interessa preferenzialmente i bambini tra 4 e 10 anni. Può colpire anche adolescenti ed adulti, presentandosi, in questo caso, più frequentemente associata a complicanze [61]. È spesso considerata una malattia di scarso rilievo clinico, ma, soprattutto nei maschi che la contraggono dopo la pubertà, causa, nel 20-30% dei casi, un’orchite, ovvero un’infiammazione dei testicoli che, sebbene raramente, può essere causa di sterilità.
ROSOLIA
La rosolia è una malattia infettiva, dovuta ad un virus della famiglia Togaviridae, genere Rubivirus [61]. Dal 1 Gennaio al 30 Novembre 2018 sono stati segnalati in Italia 22 casi di Rosolia, con una età mediana di 24 anni. Dati di sorveglianza per la rosolia congenita e la rosolia in gravidanza, relativi al periodo 2005 – agosto 2015, hanno riportato: 77 infezioni congenite, di cui 58 bambini presentavano almeno una manifestazione clinica e 163 infezioni in gravidanza [60].
VARICELLA
La varicella è una malattia esantematica altamente contagiosa ed epidemica, causata da una infezione primaria del Virus Varicella Zoster [61].
Il vaccino si somministra per via sottocutanea ed è un vaccino combinato, ossia si utilizzano nella stessa preparazione più vaccini [52]. Da alcuni anni è disponibile in commercio una formulazione Tetravalente, Morbillo – Parotite – Rosolia -Varicella, di pari efficacia alla vaccinazione trivalente ma con l’aggiunta del vaccino anti-Varicella. Il vaccino può causare delle reazioni avverse lievi quali: febbre, lieve esantema (puntini rossi sul corpo) nel 5% dei casi e gonfiore al viso o dietro il collo nell’ 1-2%; reazioni di moderata gravità (rare) quali: convulsioni febbrili, dolori e infiammazione alle articolazioni, piastrinopenia, gonfiore delle linfoghiandole del collo; reazioni gravi (eccezionali) quali: gravi reazioni allergiche, sordità, convulsioni protratte, coma, danno cerebrale permanente che sono talmente rare che è difficile associarle alla somministrazione del vaccino [1].
La copertura vaccinale italiana nel 2017 è stata ben al di sotto del 95%, ossia la percentuale minima per garantire l’immunità di gregge. Morbillo (85,29 %); Parotite (85,23 %); Rosolia (85,22); Varicella (30,73%). La ridotta copertura vaccinale ha avuto come conseguenza nel 2002 il verificarsi di una grave epidemia di morbillo, che ha interessato proprio le aree con una minore copertura vaccinale; oltre 40.000 casi, 3.072 ricoveri per morbillo e relative complicanze, tra le quali ricordiamo: 81 encefaliti, 77 episodi di convulsione, 391 polmoniti, 235 altre complicanze respiratorie (soprattutto bronchite), 16 trombocitopenie (diminuzione delle piastrine nel sangue) ed inoltre sono stati segnalati 4 decessi [60].
PERCHÉ QUESTA RIDUZIONE DELLA COPERTURA VACCINALE?
Notevole importanza ha avuto lo studio del 1998, pubblicato su Lancet, dal Gatroenterologo inglese Wakefield, che ha paventato un possibile legame tra vaccino MPR ed Autismo, sostenendo come l’infiammazione intestinale causasse un aumento della permeabilità e passaggio in circolo di sostanze tossiche per l’encefalo con conseguente sviluppo di autismo [62]. Nel 2010 Lancet ha ritirato formalmente l’articolo. Lo Studio ha avuto ampia risonanza nel mondo scientifico e notevole eco mediatico, ma tutti gli studi condotti in Europa ed in USA per oltre un decennio, hanno categoricamente escluso l’ipotesi di una relazione tra Vaccinazione MPR ed Autismo [63-65]. Purtroppo la pubblicazione di tale articolo ha generato una tale situazione di panico da determinare il crollo dei tassi di immunizzazione. L’obiettivo del calendario vaccinale è quello di contrastare il progressivo calo delle vaccinazioni, di garantire l’immunità di gregge, ossia una copertura vaccinale superiore al 95% e di non notificare così tanti nuovi casi di malattia.
VACCINAZIONI FACOLTATIVE:
PNEUMOCOCCO
Streptococcus pneumoniae è un batterio gram positivo, diplococco, immobile, capsulato, asporigeno. Più di 100 persone ogni anno muoiono a causa di una malattia invasiva da pneumococco (la letalità si attesta al 10-20%)[66]. La copertura vaccinale italiana ottenuta nell’anno 2017 è stata del 76,62%, dunque al di sotto della soglia del 95% considerata sicura per ottenere la cosiddetta “immunità di gregge”. Il rapporto 2017 sulla sorveglianza delle malattie batteriche invasive in Italia, pubblicato dall’Istituto Superiore di Sanità, ha reso noto che nel 2017 in bambini con età compresa tra 0 e 4 anni predominano sierotipi non vaccinali, come effetto delle buone coperture vaccinali raggiunte in molte Regioni. [67].
Il primo vaccino antipneumococcico disponibile è stato quello polisaccaridico composto da preparazioni purificate della capsula polisaccaridica dello Pneumococco. Il vaccino antipneumococcico non è tra quelli obbligatori ma viene fortemente raccomandato. Attualmente abbiamo disposizione due tipi di vaccini anti-Pneumococco: PPSV23 (vaccino polisaccaridico 23 valente), utilizzabile solo nei bambini sopra i 2 anni, negli adulti e nei gruppi a rischio di sviluppare l’infezione; è considerato scarsamente immunogeno sotto i 2 anni. PVC13 (vaccino coniugato 13 valente). È un vaccino inattivato e coniugato con una variante non tossica della tossina difterica. È maggiormente immunogeno e si somministra per via iniettiva a partire dalla prima infanzia [68].
È raccomandato: in tutti i nuovi nati in 3 dosi; nei bambini di età compresa tra i 12 e i 23 mesi in2 dosi; nei bambini di età compresa tra i 2 e i 5 anni in una dose singola.
Il vaccino è fortemente raccomandato in bambini e adulti che presentano particolari condizioni di rischio. Anche in questi casi è sufficiente una dose [69-72].
PAPILLOMAVIRUS
HPV è un virus a DNA della famiglia dei Papillomaviridae. Esistono oltre 130 genotipi di HPV, suddivisibili in: alto rischio oncogeno: i tipi 16 e 18 sono responsabili di oltre il 70% di tutti i tumori della cervice uterina; basso rischio oncogeno: i tipi 6 e 11 provocano lesioni benigne, oltre il 90% dei condilomi ano-genitali.
Alla fine del 2010, 18 dei Paesi dell’UE hanno introdotto la vaccinazione anti-HPV nel calendario vaccinale.
In merito all’estensione della vaccinazione anti-HPV nei maschi, alcuni autori hanno sollevato il problema del monitoraggio delle infezioni. Mentre nelle donne, infatti, il parallelo programma di screening permette di ottenere dei campioni biologici utili sia per scopi diagnostici che epidemiologici, negli uomini questo non avviene; pertanto andranno programmate strategie dedicate alla sorveglianza nel sesso maschile [73]. 
Ad oggi abbiamo a disposizione tre tipi di vaccino anti-HPV, ottenuti da cellule di lievito nelle quali è stato introdotto un gene che le rende in grado di produrre proteine L1. Queste vengono raccolte in particelle “virus simili” che non sono in grado di causare infezioni.
Vaccino bivalente (Cervarix)contiene proteine L1 purificate per i sierotipi 16 e 18, ottenuto con tecnologia del DNA ricombinante; viene somministrato solo alle femmine: 
- in soggetti di età compresa tra i 9 e i 14 anni: 2 dosi;
- in soggetti di età superiore ai 14 anni, 3 dosi;
Vaccino tetravalente (Gardasil e Silgard) contiene proteine L1 purificate per i sierotipi 6, 11, 16 e 18; può essere somministrato a maschi e femmine: - in individui dai 9 ai 13 anni: 2 dosi;
- in soggetti di età pari o superiore a 14 anni: schedula a 3;
Vaccino nonavalente (Gardasil 9) contiene proteine L1 purificate per i sierotipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58; può essere somministrato a maschi e femmine:
- in soggetti dai 9 ai 14 anni: 2 dosi;
- in soggetti di età pari o superiore a 15 anni: 3 dosi [68].
Il vaccino è molto sicuro e i rischi sono limitati: reazione allergica (rara), reazioni locali nella sede di iniezione, febbre, orticaria, cefalea, nausea, vomito, diarrea, dolore muscolare o articolare. 
A dieci anni dall’utilizzo di Gardasil è emersa l’evidenza di una riduzione dei casi di infezione da HPV 16 e 18 nei Paesi in cui la copertura è stata elevata [74] e questo ha portato ad un cambiamento di impiego da un vaccino utilizzato solo per prevenire il carcinoma della cervice nelle donne ad un vaccino per la prevenzione di tutte le lesioni HPV correlate in entrambi i sessi [74].
ROTAVIRUS
Il rotavirus è un virus a RNA con capside a triplo strato contenente due proteine che vengono utilizzate per la classificazione dei sierogruppi: la VP7 (G) e la VP4 (P). La maggior parte delle gastroenteriti da rotavirus è associata ai sierotipi G1, G2, G3 e G4; ma il sierotipo G9 sta diventando sempre più frequente. Il vaccino è ottenuto con virus vivi attenuati. Il primo vaccino antirotavirus autorizzato negli Stati Uniti, Rotashield, ottenuto da scimmia rhesus, è stato ritirato dopo 10 mesi dalla commercializzazione, per il riscontro di un numero di casi di invaginazione intestinale superiore all’atteso. All’inizio del 2006 sono stati introdotti i due nuovi vaccini (Rotarix e Rotateq) che, pur avendo una composizione differente, sono stati autorizzati per la prevenzione delle gastroenteriti da rotavirus [75-77]. Il rischio di invaginazione intestinale di questi due vaccini, infatti, è minimo come dimostrato da diversi studi recenti [78-79].
Rotarix (monovalente derivato da un ceppo umano): due dosi (la prima dose può essere somministrata a partire dalle 6 settimane d'età, la seconda dose deve essere somministrata dopo un intervallo minimo di 4 settimane). Il ciclo della vaccinazione dovrebbe essere effettuato preferibilmente entro la 16° settimana d'età. 
Rotateq (pentavalente umano-bovino): tre dosi (la prima dose può essere somministrata a partire dalle 6 settimane di età e non oltre le 12 settimane, per le dosi successive deve intercorrere un intervallo minimo di 4 settimane). È preferibile che tutte e tre le dosi siano somministrate entro le 20-22 settimane di età.
MENINGOCOCCO
La Neisseria meningitidis è un diplococco gran negativo e un patogeno umano obbligato [80].
Si possono distinguere 13 sottotipi di meningococco in base agli antigeni della capsula polisaccaridica, la quale è il principale fattore di virulenza. Tra questi, quelli che causano principalmente malattia sono: il prototipo A, B, C, Y, W e ultimamente si è diffuso anche l'X soprattutto in Africa subsahariana, area che viene definita “cintura della meningite”. In Italia il più diffuso è il sottotipo C, in America B e C, in Africa A [81-82].
I vaccini antimeningococcici sono vaccini inattivati (ottenuti cioè con frammenti del batterio) e coniugati (ovvero legati ad una proteina per renderli più efficaci) che si somministrano per via intramuscolo. In Italia esistono due tipi di vaccino anti-meningococcico che possono essere utilizzati nei bambini: 
- il vaccino coniugato contro il sierotipo C (MenC): è il più frequentemente utilizzato, si può somministrare a partire dal terzo mese di vita e protegge solo dal sierotipo C;
- il vaccino coniugato tetravalente (Mcv4), disponibile da poco tempo, e protegge dai sierotipi A, C, W135 e Y.
Il vaccino tetravalente coniugato (Mcv4) deve essere somministrato a chi si reca in Paesi ove sono presenti i sierotipi di meningococco contenuti nel vaccino. Al giorno d'oggi, comunque, tenendo presenti le grandi possibilità di spostamento legate alla globalizzazione, il vaccino quadrivalente può essere effettuato anche in Italia per chi desiderasse una protezione maggiore. In questo caso si può somministrare ai bambini che, pur avendo già compiuto 2 anni, non hanno ancora effettuato il MenC, o agli adolescenti di età 12-16 anni come richiamo del MenC e a completamento della copertura.
Al di fuori delle due fasce di età sopracitate, il vaccino è fortemente raccomandato in soggetti a rischio o perché affetti da alcune patologie o per la presenza di particolari condizioni: talassemia e anemia falciforme, mancanza o difetto di funzione della milza, condizioni associate a immunodepressione (ad esempio: trapianto d’organo, terapia antitumorale, terapia con cortisonici ad alte dosi), immunodeficienze congenite o acquisite (ad esempio: HIV), malattie epatiche croniche gravi, insufficienza renale, DM1.
Diversi studi hanno messo in evidenza l'efficacia del vaccino e la riduzione dell'incidenza e delle morti per meningite sia in America che in Europa [83, 84] ma la diffusione del vaccino antimeningococco C e del tetravalente ha portato ad una prevalenza del tipo B che soprattutto in Africa, negli ultimi tempi, ha determinato delle vere e proprie epidemie [85]. Per tale motivo è stato introdotto un nuovo tipo di vaccino proprio contro il sottotipo B che è entrato a far parte dei vaccini facoltativi ed è una delle grandi novità a del piano vaccinale 2017-19.
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La prevalenza nel mondo di sovrappeso e obesità, nell’infanzia e nell’adolescenza, è aumentata notevolmente negli ultimi anni. A fronte di una percentuale stabile del 6-7% dal 2008 al 2016, attualmente si ritiene che circa il 30% di tutti i bambini nel mondo sarà affetto da queste condizioni entro il 2030 [1][2]. La prevalenza nei bambini in età scolare dei paesi europei è stata stimata intorno al 20-21%, e tra questi l’Italia ne rappresenta una percentuale abbastanza elevata, con maggiore prevalenza al Sud [3][4]. L'obesità primaria o essenziale deriva dall'interazione di fattori genetici (predisposizione poligenica) e fattori ambientali (iperalimentazione, cattive abitudini alimentari, scarsa/assente attività fisica); l’obesità secondaria può derivare, invece, da cause endocrine, ipotalamiche, iatrogene o genetiche. 
Lo studio e la comprensione dei meccanismi molecolari, legati all’obesità genetica è progredito enormemente negli ultimi anni grazie a sviluppo di strumenti di screening rapidi e precisi applicati ai soggetti e alle loro famiglie. L’obesità genetica può essere classificata in sindromica e monogenica [5]. In queste forme di obesità il ruolo delle mutazioni genetiche è predominante, mentre molto bassa è l’influenza dei fattori ambientali. L'obesità sindromica è una forma di obesità grave (BMI >99°), ad esordio precoce (prima dei 6 anni di vita), associata a ritardo mentale, dismorfismi facciali, anomalie dello sviluppo di organi e apparati. 
Tra le 100 sindromi genetiche attualmente associate ad obesità severa, la S. di Prader-Willi (PWS) e la S. di Bardet-Biedl (BBS) sono le due più frequenti. La prima è caratterizzata da una grave ipotonia neonatale, disturbi alimentari (anoressia con deficit della suzione nei primi mesi di vita, iperfagia con impulsività alimentare a circa 4-8 anni e successivo incremento ponderale), anomalie endocrine (deficit dell'ormone della crescita, ipogonadismo), deficit intellettivo variabile, difficoltà comportamentali e dismorfia [6]. Sono state trovate mutazioni di 5 geni localizzati sul segmento cromosomico 15q11-q13 però i meccanismi con cui questi geni contribuiscono allo sviluppo dell'obesità ad esordio precoce devono ancora essere definiti. La sindrome di Bardet Biedl rientra nel grande capitolo delle ciliopatie e si presenta con grave obesità ad esordio precoce, distrofia retinica, estremità malformate (sindattilia, polidattilia), malattia renale, ipogonadismo, dismorfia e disabilità mentale [7]. Anche qui, nella BBS, i meccanismi specifici che portano all'obesità devono ancora essere chiariti ma sono state avanzate diverse ipotesi. L’ ipotesi centrale ritiene che l’obesità sia dovuta ad una disfunzione ipotalamica, sviluppo di resistenza alla leptina e conseguente iperfagia. L’ ipotesi periferica considera invece che la causa origini dal tessuto adiposo o da altri tessuti endocrini quali pancreas, stomaco, intestino [8].
Negli ultimi decenni è stato scoperto che il tessuto adiposo non è un deposito di adipociti e riserve inattivo e dormiente, ma un tessuto molto attivo. Esso, infatti, produce numerose adipochine e citochine che agiscono a livello autocrino, paracrino ed endocrino, di cui la leptina ne è la principale rappresentante. Come evidenziato da diversi studi su modelli animali (ratti e topi) e successivamente in pazienti affetti da obesità grave (BMI>40), questa proteina è risultata essere il fattore chiave per la regolazione dell’assunzione del cibo e del senso di sazietà, per cui la sua mancanza determina ridotto o assente stimolo della sazietà, con conseguente iperalimentazione e maggior rischio di obesità. [9].
La leptina è un ormone peptidico di 167 amminoacidi poi processato a proteina di 146 amminoacidi. Essa presenta una struttura ad elica con quattro eliche antiparallele, ciascuna costituita da 5-6 avvolgimenti, con la caratteristica alternanza dei pattern di ripiegamento sopra-sopra-sotto-sotto tipica delle citochine (Figura 1). Tra le catene A e B e tra C e D esistono due anelli di collegamento principali, mentre tra B e C esiste un ponte di collegamento più piccolo. La porzione idrofobica è molto grande ed è costituita dai residui delle eliche a contatto fra loro, che sono importanti per il mantenimento strutturale della proteina. La leptina presenta, inoltre, una quinta piccola elica (E) distorta, quasi perpendicolare al ponte CD (87°). Sono presenti, infine, numerosi ponti disolfuro essenziali per il ripiegamento elicoidale nella fase di folding proteico. In particolare, due residui di cisteina in posizione 96 e 146 formano un ponte disolfuro fra l’estremità C-terminale e l’ inizio del ponte CD. Una mutazione di questi amminoacidi, altamente conservati in tutte le specie, rende la proteina biologicamente inattiva.

Figura 1. Struttura terziaria della leptina
Il gene che codifica per la leptina è il gene OB che è situato sul cromosoma 7q31.3, e possiede 3 esoni e 2 introni [10]. Studi sperimentali hanno dimostrato che topi con entrambe le copie del gene difettoso (con genotipo ob/ob), ottenuti tramite esperimenti di knocking-out, mostravano un comportamento e una fisiologia tipici di animali in stato di digiuno permanente: livelli di cortisolo sierico sempre elevati, iperalimentazione, alterazioni dell’omeostasi termica, della crescita e della fertilità. I topi delle sperimentazioni divenivano ben presto obesi, raggiungendo un peso anche tre volte superiore a quello di un topo i cui alleli non erano mutati (OB/OB) e presentavano delle alterazioni metaboliche tipiche degli animali diabetici, in primis l’insulino resistenza. Impiegata leptina esogena per il trattamento di questi animali si sono resi evidenti effetti non indifferenti quali la notevole perdita di peso, l’aumento della locomozione e il ripristino della termogenesi e della fertilità. (Figura 2)

Figura 2. Topi knock – out per il gene della leptina (ob/ob)
Un secondo gene studiato è stato il gene DB (diabetico), deputato anch’esso al controllo dell’appetito. I topi knock-out per questo gene (db/db) presentavano un fenotipo simile ai topi ob/ob, cioè erano diabetici e obesi. E’ stato visto che questo gene codifica per il recettore della leptina (LEPR) ed è espresso principalmente a livello delle regioni che controllano l’assunzione del cibo, in primis il nucleo arcuato dell’ipotalamo. I recettori della leptina appartengono alla famiglia dei recettori delle citochine di tipo 1, ne esistono 4 isoforme di membrana e una isoforma solubile e la distribuzione è ubiquitaria in tutti i tessuti dell’organismo. Il recettore di membrana è una grande proteina che presenta 3 siti di legame per la leptina nel dominio extracellulare. Quando il gene è difettoso, pur essendoci una normale produzione di leptina, quest’ultima non può esplicare il suo effetto a livello ipotalamico con un conseguente effetto analogo alla mancanza di sintesi della leptina stessa. In questo caso il trattamento a base di leptina non ha fornito risultati apprezzabili, in quanto la presenza del recettore non funzionale determina un’insensibilità alla leptina di origine endogena, cosi come esogena. Grazie a tali esperimenti, e allo studio di alcuni pazienti affetti da obesità, è ormai noto che la componente genetica giochi un ruolo essenziale nella genesi di alcuni tipi di obesità [11].
Il pathway metabolico implicato nella regolazione del comportamento alimentare si esplica attraverso meccanismi attivati da stimoli periferici di tipo nutrizionale, ambientale e psicologico e conseguente risposta metabolica a livello centrale con la stimolazione di aree neuronali specializzate dell’ipotalamo. (Figura 3).
La leptina regola l’omeostasi e il metabolismo energetico, alcune funzioni neuroendocrine, il sistema immune e agisce a livello del SNC e dei tessuti periferici. I livelli di leptina circolante sono direttamente proporzionali alla quantità di tessuto adiposo e di riserve energetiche dell’organismo. Sebbene la maggior quantità di leptina derivi dal tessuto adiposo essa viene sintetizzata anche dalla placenta (a livello del sincizio trofoblasto), dalla mucosa del tratto gastro-intestinale, dal muscolo scheletrico e dall’ipofisi. Nell’ ipotalamo, la leptina stimola i neuroni POMC/CART (proopiomelanocortina – trascritti regolati da cocaina e anfetamine) e inibisce i neuroni NPY/AgRP. I neuroni POMC/CART producono peptidi anoressizzanti, quali l’ormone stimolante gli α-melanociti (α-MSH) che attiva il recettore per la melanocortina 4 (MC4R) nel nucleo paraventricolare e determina un segnale di sazietà riducendo quindi l’intake alimentare, aumenta il dispendio energetico e favorisce quindi la perdita di peso. I neuroni NPY/AgRP producono invece neuropeptidi oressizzanti che promuovono l’assunzione di cibo attraverso l’attivazione dei recettori Y1/5 dei neuroni secondari, e agiscono da potenti inibitori di MC4R.

Figura 3. Pathway metabolico della leptina 
Negli individui con peso stabile, le attività delle due vie opposte POMC/CART e NPY/AgRP sono bilanciate in maniera adeguata [12]. 
La leptina, però, oltre a regolare l’intake alimentare e il consumo energetico, stimola l’attività fisica e la produzione di calore e nel complesso la sua funzione si esplica salvaguardando sia da un accumulo eccessivo di grasso che da un digiuno prolungato. Esiste una notevole correlazione fra le funzionalità della leptina e l’ormone insulina. L’insulina attiva il muscolo, il fegato e il tessuto adiposo ad incrementare la conversione di glucosio in acetil-CoA, essenziale precursore della biosintesi degli acidi grassi. La leptina rende le cellule del muscolo e del fegato più sensibili all’azione dell’insulina. Mutazioni di diversi geniche determinano perdita di funzione nel sistema della leptina-melanocortina (POMC, LEP, LEPR, PC1, MC4R) sono responsabili dello sviluppo di obesità severa ad esordio precoce, rappresentando il 3-5% dei casi non sindromici [13].
Diversi studi hanno dimostrato che mutazioni a carico dei due geni coinvolti nella via metabolica della leptina, quali i geni codificanti per la leptina (LEP) (MIM: 164160) e per il recettore della leptina (LEPR) (MIM: 601007) sono responsabili di forme di obesità severa ad esordio precoce. L’obesità nell’uomo è legata principalmente alla mutazione del LEPR che determina resistenza alla leptina [14]. 
Ad oggi, il difetto congenito della leptina è stato descritto in meno di 30 pazienti nel mondo e, approssimativamente, l’80% dei casi riportati in letteratura origina dal Pakistan centrale. I pazienti che portano una mutazione per LEP o per LEPR presentano un peso normale alla nascita ma, sin dai primissimi mesi di vita, presentano iperfagia e eccesso ponderale, diventando gravemente obesi già nel corso della prima infanzia. Questi bambini presentano, inoltre, alterazioni del sistema immunitario che determinano un’aumentata suscettibilità alle infezioni infantili e alterazioni endocrinologiche quali l’ipogonadismo ipogonadotropo, causa di mancata pubertà e ipotiroidismo centrale. Misurazioni della leptina in circolo possono aiutare la diagnosi differenziale le queste due forme di obesità monogenica da difetto congenito della leptina: essa non è rilevabile nei portatori della mutazione per la LEP ma è elevata o normale in relazione alla massa grassa nei portatori della mutazione LEPR [15]. L’assenza completa di leptina nel siero è dovuta a mutazioni del gene OB (7q31.3) in omozigosi, ereditate come carattere autosomico recessivo e di cui, ad oggi, ne sono state individuate 11 mutazioni patogenetiche (Tabella 1)[16].

Tabella 1. Undici mutazioni patogenetiche del gene LEP
Del gene LEPR, localizzato sul cromosoma 1(1p31), sono state individuate mutazioni in omozigosi a livello dell’esone 6, 10 e 15 in soggetti dell’Egitto e del Pakistan [17][18].
Nell’ambito delle obesità monogeniche, sono presenti anche altre mutazioni. Le più frequenti sono quelle a carico di MC4R (MIM: 155541) e delle vie che da esso dipartono. L'obesità correlata alle mutazioni di MC4R rappresenta circa il 2-3% dell'obesità infantile e dell'adulto ed è per lo più caratterizzata da una modalità di trasmissione autosomica dominante con penetranza incompleta. La gravità del fenotipo è variabile (obesità da moderata a grave), e questo dipende dall’ulteriore ruolo svolto dall'ambiente e da altri fattori genetici potenzialmente coinvolti. Gli obesi portatori di mutazioni MC4R sono generalmente eterozigoti, mentre i soggetti omozigoti o composti eterozigoti sono molto rari e il loro fenotipo è più severo. Oltre all'obesità, i bambini portatori di mutazioni di MC4R hanno una marcata iperfagia che tende a diminuire con l'età [14][15].
Altra mutazione, estremamente rara, causa di obesità monogenica in 10-20 casi al mondo è la carenza completa di POMC. Questi bambini presentano un deficit di ACTH, ipotiroidismo moderato centrale e talvolta alterazioni dell'asse somatotropico e gonadotropico [16] [17]. Le modificazioni nel colore dei capelli, nella funzione surrenale e nel peso corporeo sono espressione della completa mancanza di ligandi per i recettori melanocortinici MC1R, MC2R e MC4R derivati dalla POMC.
I pazienti in cui è stata riscontrata una mutazione nel gene PCSK1 e che presentano una deficienza di pro-convertasi 1 (PC1), enzima coinvolto anche nella maturazione dell'insulina, sono meno di 20 in tutto il mondo. Essi presentano, oltre all'obesità grave, severe ipoglicemie postprandiali, ipogonadismo ipogonadotropo, ipotiroidismo centrale e insufficienza surrenalica [23]. L’assenza di PC1 determina inoltre mancanza di GLP-1 maturo (peptide-glucagone-1) e tale deficit è responsabile di una diarrea severa neonatale nonché di polidipsia e poliuria persistenti a causa di un diabete insipido centrale [24].
Altre rare forme di obesità causate da mutazioni di geni coinvolti nello sviluppo dell'ipotalamo e del sistema nervoso centrale sono state descritte nell'uomo, consentendo l'identificazione di ulteriori percorsi diagnostici. Il gene SIM1, per esempio, è implicato nella via di segnalazione melanocortinica e codifica per un fattore di trascrizione coinvolto nello sviluppo del nucleo paraventricolare ipotalamico. Le delezioni di questo gene sono state identificate in soggetti con obesità ad esordio precoce associata a iperfagia, impulsività alimentare e fenotipo simil-Prader-Willi (ipotonia neonatale, dismorfia, ritardo dello sviluppo, obesità ad esordio precoce, bassa statura, ipopituitarismo) [25].
Una mutazione de novo eterozigote sul gene NTRK2 (neurotrophic tirosin chinasi type 2) è stata descritta in un bambino di 8 anni con grave obesità ad esordio precoce, ritardo mentale, ritardo dello sviluppo e anomalie delle funzioni neurologiche più elevate come la compromissione della memoria precoce, l'apprendimento e la nocicezione Questo gene codifica per il fattore neurotropico derivato dal cervello (BDNF) e il suo recettore tirosin-chinasi associato (TRKB) è coinvolto nella regolazione dell'alimentazione attraverso un ruolo a valle della segnalazione MC4R [21] [22].
Qualora si sospetti una rara forma genetica di obesità, la diagnosi genetica deve essere discussa e affidata a centri di riferimento specialistici (figura 4).

Figura 4. Diagnosi differenziale tra le forme di obesità severa ad esordio precoce.
In caso di obesità associata a deficit cognitivo e/o comportamentale, i test genetici dovrebbero includere almeno il cariotipo ad alta risoluzione, lo studio della metilazione del DNA sul cromosoma 15 e la ricerca X fragile mediante tecnica CGH-array. In caso di soggetti con peso normale alla nascita che, dopo i primi mesi di vita, raggiungono rapidamente una condizione caratterizzata da grave obesità, iperfagia e ridotto senso di sazietà è necessario sospettare un'obesità monogenica e quindi eseguire sequenziamento diretto del gene candidato (LEP, LEPR, POMC, PCSK1, MC4R) per confermare la diagnosi. Una volta rilevate le mutazioni responsabili dell'asse leptina-melanocortina in forma omozigote o eterozigote è necessario testare i restanti membri della famiglia per valutare il rischio di recidiva.
È importante diagnosticare le forme genetiche dell'obesità per avviare il prima possibile una gestione da parte di team multidisciplinari e, se possibile, una terapia specifica. Laddove vi è completa assenza di leptina, il trattamento si basa sulla somministrazione esogena dell’ormone che va a ripristinare i normali livelli sierici di leptina circolante e quindi gli effetti stimolanti sui recettori ipotalamici. Il trattamento con la leptina ricombinante (metreleptin) è stato approvato dalla Food and Drug Adminstration ( FDA) per il trattamento dell’obesità monogenica da deficit della leptina e per le forme di lipodistrofia congenita e acquisita. La terapia, effettuata con singola somministrazione sottocutanea giornaliera alla dose di 0,01-0,04 mg / kg, determina già dopo 18 mesi un notevole miglioramento in termini di perdita di peso, riduzione dell’appetito e ripristino delle funzionalità endocrine compreso lo sviluppo puberale e la riduzione dell’iperinsulinemia [28]. Il trattamento è invece più complesso nel caso in cui i pazienti presentino mutazioni a livello del recettore, in quanto la leptina esogena in tal caso non ha alcun effetto, non potendo essere recepita a livello cerebrale, analogamente a quella di origine endogena. Sono in corso delle ricerche per “by-passare” il normale sistema recettoriale della leptina, e nonostante alcune tecniche siano già state messe a punto, non sono ancora disponibili per l’uomo [29]. La gestione medica dei soggetti obesi con mutazioni del LEPR è impegnativa, proprio come quella dei pazienti con carenza di POMC e PC1, mentre per i pazienti obesi carenti di MC4R, ad oggi, non è stata suggerita alcuna gestione specifica ma una dieta ben bilanciata e l'attività fisica hanno mostrato limitati effetti sulla perdita di peso. Il trattamento con un nuovo agonista MC4R è in fase di sperimentazione [30].
Si pone spesso la questione della potenziale efficacia della chirurgia nei pazienti con obesità genetica. Ad oggi, la chirurgia bariatrica (bypass gastrico laparoscopico, bendaggio gastrico o gastrectomia a manica) è l'unico trattamento efficace a lungo termine per l'obesità grave ma, attualmente, i dati su tali trattamenti in pazienti con obesità genetica sono limitati e ancora controversi [31].
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Introduzione
La bronchiolite è una patologia respiratoria acuta causata da un’infezione virale che interessa in maniera elettiva i bronchioli. Essa costituisce causa comune di malattia e ospedalizzazione in bambini di età inferiore ai 12 mesi. L’incidenza è analoga nei due sessi ed esordisce generalmente nelle nostre latitudini come epidemie stagionali, a Novembre, raggiungendo il picco a Gennaio o Febbraio, e si esaurisce all’inizio della primavera [1, 2].
Trattasi di una patologia dal notevole impatto sulla salute dei lattanti. Dati della letteratura riportano che negli USA, il 2-3% dei lattanti sono ospedalizzati ogni anno con diagnosi di bronchiolite, mentre in Inghilterra tale stima si attesta intorno al 4% [3]. Tale affezione è motivo, nel 20% della coorte annuale, di valutazione medica e cure extra-ospedaliere.
L’agente eziologico più frequente è il virus respiratorio sinciziale (VRS) (60-75% dei casi), seguito dal rinovirus. Agenti infettivi meno comuni sono il virus influenzale, parainfluenzale, metapneumovirus, adenovirus, coronavirus e bocavirus [4, 5].
Il VRS è un virus ad RNA a singola catena, appartenente alla famiglia dei Paramyxoviridae, il cui genoma è costituito da 10 geni che codificano per 11 proteine. Di queste assumono un importante ruolo nella patogenesi la proteina F (di fusione) e la proteina G (d’attacco) Quest’ultima, in base alla propria sequenza amminoacidica, distingue i due sottotipi antigenici del VRS in A e B, responsabili di forme di malattia a diversa severità perchè causative di una differente risposta anticorpale [6].
L’infezione è altamente contagiosa e viene acquisita per contatto diretto della mucosa nasale e/o congiuntivale con secrezioni contaminate, o mediante inalazione di goccioline di Flügge, emesse da soggetti infetti, posti a distanza inferiore a 2 metri. L’infezione può essere contratta anche per autoinoculazione, mediante sfregamento degli occhi e del naso con mani infette.
Il virus, resiste a temperatura ambiente, per otto ore sulla pelle e per circa sei ore sulle superfici.
I fattori che favoriscono la trasmissione dell’infezione sono riportati nella tabella 1.

Tab. 1 Fattori di rischio per l’acquisizione di infezione
Eziopatogenesi e sintomatologia
Successivamente ad un periodo di incubazione (4-6 giorni), la replicazione virale nella sede di inoculo (rinofaringe) provoca l’insorgenza di un periodo prodromico caratterizzato da congestione nasale, rinorrea, irritabilità e difficoltà di alimentazione; cui segue l’interessamento dell’albero respiratorio. In tale sede, il VRS, previa adesione alle cellule target, infetta le cellule epiteliali ciliate della mucosa dei bronchioli e degli pneumociti alveolari. Segue la fase di replicazione virale, che attiva i granulociti, le cellule NK (Natural Killer) e i T linfociti. L’infiltrazione leucocitaria dei tessuti peribronchiali esita in edema, ipersecrezione mucosa bronchiale ed alterazione della motilità ciliare con insorgenza clinica di tosse stizzosa ingravescente, episodi di apnea, tachipnea, dispnea (figura 1). Il rialzo termico è presente in meno del 50% dei casi, solitamente non superiore ai 38°C. [1, 2].
La rigenerazione dell’epitelio bronchiale ha luogo 3-4 giorni dopo la risoluzione dei sintomi, e si completa nell’arco di qualche settimana. Nel 10-20% dei casi il decorso può protrarsi per alcuni mesi per una residua alterazione dell’apparato mucociliare ed un marcato incremento dello stress ossidativo che permane in taluni soggetti cui conseguono, clinicamente, ipereattività delle vie respiratorie, infezioni respiratorie ricorrenti, wheezing ed alterazione della funzionalità respiratoria [1-5].
Il rallentamento e/o la mancata riparazione dell’epitelio bronchiale predispongono il paziente allo sviluppo di forme severe di bronchiolite. I fattori favorenti l’evoluzione severa di malattia sono riassunti nella tabella 2.

Fig. 1 Risposta immunitaria all’infezione da VRS (Lambert L. et al. Front. Immunol., 29 September 2014 [7])

Tab. 2 Fattori di rischio per lo sviluppo di forme severe di bronchiolite
Conseguentemente, la popolazione pediatrica “a rischio” è più suscettibile all’insorgenza di complicanze quali: insufficienza respiratoria, atelectasia, pneumotorace e pneumomediastino. Più raramente è descritta insorgenza di: otite media, infezioni delle vie urinarie, meningite e polmonite, disturbi della conduzione seno-atriale, aritmie cardiache, miocardite, epatiti e convulsioni.
Diagnosi
La diagnosi di bronchiolite è clinica [1-5]. Essa si avvale di:
1) Valutazione anamnestica:
- Presenza/assenza di fattori di rischio per lo sviluppo di bronchiolite severa;
- Tempo di esordio: è importante conoscere la fase della malattia poiché generalmente la bronchiolite ha una evoluzione progressiva nelle prime 48-72 h;
- Capacità di alimentarsi: un apporto idrico/calorico <50% del normale correla con SaO2 <95%;
- Febbre: presente nel 50% dei casi e solitamente nei primi giorni. La presenza di temperatura corporea (TC) ≥38.5°C per > 3 giorni in un bambino di età <60 giorni deve far sospettare una concomitante infezione batterica;
- Apnee: frequenti in bambini di età <2 settimane. Rappresentano un fattore di rischio per lo sviluppo di forme di bronchiolite severa.
2) Valutazione clinica:
- Stato generale: colorito, reattività, stato di idratazione, temperatura corporea, apnee;
- Parametri vitali;
- Obiettività toracica: severità del distress respiratorio, uso della muscolatura accessoria, sibili, crepitazioni. All’auscultazione del torace riscontro di reperto umido (nei lattanti con età<6 mesi) e/o broncospasmo (in lattanti >6 mesi) [8].
Segni di infezioni concomitanti
La severità del quadro clinico è valutata mediante l’applicazione del Severity Score (tabella 3).
Seppur non indicati di routine, esami laboratoristici (esami ematochimici e indagini microbiologiche) e strumentali (radiografia del torace) sono contemplati solamente nelle seguenti situazioni:
- Paziente con TC>38.5°C ed età inferiore a 2 mesi: esame delle urine ed urino coltura, per escludere un’infezione delle vie urinarie [9];
- Distress respiratorio moderato/grave o in corso di ossigenoterapia: emocromo, indici di flogosi ed emogasanali (EGA). La conta e la formula leucocitaria sono in genere nei limiti della norma;
- La velocità di eritrosedimentazione (VES) può essere normale o lievemente alterata;
- Paziente ricoverato in isolamento: esecuzione di tampone nasale per la ricerca dell’agente eziologico implicato, per l’avvio di eventuale antibioticoterapia, soprattutto se il paziente è in profilassi con Palivizumab, allo scopo di valutare l’opportunità di successive somministrazioni;
- Trasferimento in terapia intensiva, se mancato miglioramento clinico o se diagnosi dubbia: radiografia (Rx) del torace. Nel 50% dei casi l’RX del torace mostra aumento del contenuto aereo polmonare. In alcuni casi si possono rilevare infiltrati peribronchiali in sede perilare e/o aree di atelettasia.

Tab. 3 Severity Score per bronchiolite (Wang et al. Am Rev Respir Dis.1992Z145:106–109 [10])
Concomitantemente all’applicazione del Severity Score, si rende necessaria la valutazione della presenza/assenza dei fattori di seguito riportati al fine di valutare correttamente la necessità di ospedalizzazione del piccolo paziente:
- fattori di rischio per bronchiolite grave;
- forma clinica di entità moderata-grave;
- disidratazione o introduzione di liquidi inferiore al 50% del normale nelle ultime 24 ore;
- episodi di apnea;
- SaO2 persistentemente <94% in aria ambiente;
- fattori sociali (distanza dall’ospedale, mancato accesso ad un mezzo di trasporto, scarsa compliance familiare).
Il ricovero in regime di terapia intensiva deve invece essere eventualmente considerato per quei pazienti con insufficienza respiratoria, che necessitino di ventilazione assistita, presenza di apnee con costante desaturazione e/o grave compromissione delle condizioni generali.
Nei bambini monitorati in regime di osservazione breve o ricoverati, dopo un adeguata stabilizzazione, può essere presa in considerazione la dimissione a domicilio qualora affetti da una forma di bronchiolite di grado lieve, in presenza di: una saturazione di ossigeno in aria ambiente maggiore o uguale al 94%, adeguate assunzioni idrocaloriche, assenza di storia di apnee e fattori familiari e sociali che permettano un’adeguata educazione familiare da parte del medico (compliance, grado di istruzione, distanza dall’ospedale, mezzi proprio per accedere alle strutture ospedaliere, etc).
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale della bronchiolite si pone con tutte quelle condizioni infettive, che possano simularne il quadro clinico, e con quelle condizioni mal formative/congenite non ancora riscontrate nei primi mesi di vita:
- Polmoniti batteriche (inclusa la pertosse);
- Aspirazione di latte o di corpi estranei;
- Tracheo/broncomalacia;
- Massa intratoracica;
- Pneumotorace;
- Fibrosi cistica;
- Asma post-infettivo;
- Scompenso cardiaco congestizio:
- Reazione allergica [9].
Infezione da VRS ed asma
L’asma è una patologia infiammatoria polmonare cronica, caratterizzata da una reversibile ostruzione bronchiale, responsabile della caratteristica sintomatologia. L’asma post-infettivo, soprattutto quando infezioni respiratorie virali fungono da trigger, entra in diagnosi differenziale con la bronchiolite. La sintomatologia che accomuna i due disordini è legata all’ostruzione delle prime vie aeree ed al conseguente aumento del lavoro respiratorio: tosse stizzosa, wheezing, tachipnea e rientramenti addominali, legati all’uso dei muscoli accessori. Gli episodi di asma acuto possono essere innescati da fattori ambientali (esercizio fisico, fumo, farmaci, sostanze tossiche, variazioni climatiche) e/o infettivi, come quelli virali, tra cui VRS e Rhinovirus, principali agenti eziologici della bronchiolite [11]. Secondo la “teoria dei due colpi” oltre all’eventuale trigger ambientale/infettivo, affinchè si sviluppi l’asma, è necessaria la presenza di una concomitante predisposizione genetica. Come si evince dalla figura 2, il substrato genetico si correla con una più severa infezione da VRS ed un’aumentata probabilità di sviluppare l’asma. In particolare si è visto come i soggetti predisposti, che presentano ad esempio determinati polimorfismi nell’espressione di alcune chemio chine e/o alterazioni nel rilascio di alcune citochine: l’aumento dell’interleuchina (IL)-4, con deviazione della risposta immunitaria nei confronti dei linfociti T helper (Th) 2, e dell’IL-17 modifica l’ ”equilibrio immunitario” ed induce un maggior rischio di forme severe di infezione da VRS, di disfunzioni polmonari permanenti e di asma. L’assenza di fattori genetici predisponenti invece comporta forme moderate/asintomatiche d’infezione da VRS, nella maggior parte dei casi, e disfunzioni polmonari transitorie o assenti, senza sequele a lungo termine [12].

Fig. 2 Correlazione tra infezione severa da VRS ed asma secondo il modello della “teoria dei due colpi”[12]
Terapie attuali e future
Data le carenza di evidenze forti che giustifichino l’impiego di farmaci (tabella 6), ad oggi, il trattamento della bronchiolite si fonda sulla terapia di supporto [13, 14].
Di fondamentale importanza è il mantenimento di un fabbisogno idrico giornaliero adeguato che preveda, altresì, le perdite dovute all’iperventilazione ed alla presenza eventuale di rialzo termico. Si consiglia, pertanto, di continuare l’allattamento e/o l’alimentazione in atto, lasciando libero il paziente di alimentarsi a proprio piacimento. D’aiuto si rivela il frazionamento dei pasti ed un aumento della frequenza degli stessi. Qualora l’apporto di liquidi e/o alimenti per os sia insufficiente, si dovrà ricorrere all’impiego di sondino nasogastrico/orogastrico ed, eventualmente, alla somministrazione di liquidi per via parenterale. L’introito idrico non deve comunque superare il 75% del fabbisogno idrico reale per il rischio di iponatremia, soprattutto nelle forme di bronchiolite severa, e si può far affidamento alle tabelle 4 e 5 per il calcolo dell’adeguato introito idrico rispettivamente nel bambino sotto e sopra i 10 Kg [15, 16].
La rimozione delle secrezioni dalle cavità nasali e l’aspirazione delle vie respiratorie è di grande ausilio, migliorando temporaneamente la congestione nasale ed il distress respiratorio. L’aspirazione nasale andrebbe effettuata sempre prima della valutazione della SaO2 (saturazione di ossigeno), della valutazione clinica e dei pasti (2 gocce pari a 0.1 ml per narice). Sono da preferire metodiche non invasive nell’eseguire i lavaggi nasali, indicati sia in caso di ostruzione delle prime vie aeree, sia in caso di segni di distress (tachipnea, broncospasmo e rientramenti diaframmatici) [17].
In presenza di una saturazione di ossigeno in aria ambiente (SaO2) <92-94%, trova indicazione l’ossigenoterapia a bassi flussi, praticata mediante nasocannule (preferibili alla mascherina) con flusso di 4 l/min. In caso d’ipossiemia con SaO2<90% e/o segni e sintomi di distress respiratorio moderato/grave, nonostante la somministrazione di O2 secondo le modalità tradizionali, trova indicazione l’avvio di ossigenoterapia ad alti flussi (flusso 1-8 L/min) di O2 ed aria umidificata (100%) e riscaldata (37°C), a concentrazione di O2 21-100% [9]. Incrementando il wash-out dello spazio morto naso-faringeo, riducendo la resistenza al flusso aereo e fornendo una pressione positiva, gli alti flussi migliorano la ventilazione nei pazienti con bronchiolite moderata-severa. Mentre in passato questi trovavano indicazione solo nei reparti di terapia semi-intensiva/intensiva, ad oggi il loro utilizzo anche nei pronto soccorsi e nei reparti di degenza sta prendendo sempre più campo, sia per l’efficacia nei bambini con bronchiolite, sia per la facile gestione e i pochi effetti avversi. Qualora anche gli alti flussi dovessero fallire, si può ricorrere a supporti ventilatori non invasivi semi-intensivi (C-PAP e Bi-PAP) o invasivi (intubazione) [18].
La saturazione target è compresa tra 94% e 96%. Più precisamente, l’ossigenoterapia potrà essere sospesa se SaO2 ≥94% per un tempo superiore a 4 ore, in presenza di un miglioramento stabile delle condizioni cliniche e di una normale alimentazione.

Tab. 4 Calcolo del fabbisogno idrico (EV/SNG) nei lattanti sotto i 10 kg [9]

Tab. 5 Calcolo del fabbisogno idrico (EV/SNG) nei bambini sopra i 10 Kg [9]

Tab. 6 Farmaci nel trattamento della bronchiolite (Cody Meissner, Prospettive in Pediatria 2016 [4])
Nuovi target terapeutici
Seppure numerosi studi sono stati condotti sull’efficacia terapeutica di molecole antivirali, ad oggi la terapia antivirale nel trattamento della bronchiolite resta ampiamente dibattuto [13].
Immunoprofilassi attiva
La ribavirina, analogo sintetico della guanosina, non è raccomandata routinariamente nel trattamento della bronchiolite. E’ indicata nei bambini che rientrano nelle categorie ad alto rischio (immunocompromessi). Il suo uso è limitato da: manegevolezza (richiede una prolungata somministrazione per via aerosolica), rischio di tossicità, effetto teratogeno, elevati costi e necessità di ricovero.
Altri due VRS-inibitori, GS-5806 e ALS-008176, hanno recentemente completato la Fase II di sperimentazione. GS-5806, bloccando la proteina di fusione F, si associa: ad una significativa riduzione della carica virale, ad una minore produzione di muco ed ad un miglioramento del severity score, senza effetti collaterali ad oggi noti. ALS-008176, analogo della citidina, agirebbe anch’esso riducendo la carica virale, senza importanti effetti avversi ad oggi noti. ALN-RSV01 agisce, invece, influenzando la sintesi di mRNA codificante la proteina N.
La danirixina, antagonista di CXCR2, potrebbe essere efficace nelle fasi più precoci di malattia. Ha recentemente completato la Fase I di sperimentazione.
La nucleolina potrebbe essere un’efficace arma terapeutica contro l’infezione sostenuta da VRS poiché, in grado di fungere da recettore della proteina F, impedisce l’ingresso del virus all’interno delle cellule bersaglio.
Nessun trial ad oggi è stato condotto su AS1411, un oligonucleotide ricco in guanosina [13].
Immunoprofilassi passiva
Molecole oggetto di studio sono: Palivizumab; Motavizumab; ALX-017 e REGN2222.
Il Palivizumab (nome commerciale Synagis) è un anticorpo monoclonale murino umanizzato (IgG1- Immunoglobulina IgG di tipo 1), prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante, che lega un epitopo della glicoproteina F presente sulla superficie del VRS, bloccando il legame tra il virus e la cellula bersaglio. Una singola somministrazione intramuscolare (15 mg/kg/dose) permette di mantenere livelli anticorpali sierici sufficienti a prevenire l’infezione e negli ultimi anni ha ridotto l’ospedalizzazione dei lattanti a rischio del 50%. Tuttavia, in considerazione dell’emivita di circa 20–30 giorni, è stata concordata la somministrazione mensile durante il periodo epidemico del VRS fino a 5 dosi totali. In considerazione degli elevati costi del trattamento, l’indicazione alla profilassi è raccomandata in tutti i neonati con malattia polmonare cronica, cardiopatia congenita emodinamicamente significativa e prematurità (tabella 7).
Motavizumab (MEDI-524, Numax), derivato del Palivizumab, ha mostrato un’efficacia maggiore rispetto al Palivizumab stesso. Tuttavia, a causa delle severe reazioni d’ipersensibilità cutanea, ad oggi, tale molecola non ha ottenuto l’approvazione da parte della Food Drug Administration (FDA).
ALX-0171, che solo recentemente ha completato la Fase I/IIa in pazienti affetti da bronchiolite di età compresa tra 1-24 mesi, si è rivelato efficace nel ridurre la carica virale. Nessun evento avverso è stato riportato.
REGN2222, anticorpo monoclonale umanizzato diretto anch’esso contro la proteina F del VRS, precedentemente testato nella popolazione adulta, ha completato, ad Aprile 2017, la Fase III in pazienti di età inferiore ai 6 mesi.

Tab. 7 Raccomandazioni a confronto sull’uso del Palivizumab [19]
Numerosi studi sono oggi in corso per validare l’efficacia di nuove molecole antivirali. [13].
Recentemente nuove molecole sono oggetto di studi in vitro ed in vivo in virtù delle loro efficaci proprietà anti-VRS.
La glicirizzina, miscela di sali di calcio e potassio dell’acido glicirrizico, estratto della liquirizia, esercita attività antivirali inibendo la crescita e la citopatologia di molti DNA e RNA virus. Nello specifico, la glicirizzina è in grado di: inibire gli enzimi preposti alla replicazione virale, ridurre la fluidità di membrana del capside virale e quindi la capacità di fusione con le membrane cellulari dell’ospite, indurre il rilascio di Interferone-gamma (INF) dalle cellule T, inattivare enzimi fosforilanti e ridurre la latenza virale. In virtù di queste sue peculiarità, tale sostanza, è stata primariamente utilizzata nel trattamento dell’HIV e dell’epatite C, rivelandosi efficace e scarsamente tossica, provocando solo di rado effetti collaterali, quali ipertensione arteriosa ed ipokaliemia [14]. Alla luce dei dati incoraggianti sopra riportati, il nostro gruppo di studio ha deciso di valutare se le proprietà antivirali della glicirizzina potessero sortire effetti inibitori sulla replicazione del VRS. Incubando cellule umane epiteliali bronchiali infettate con VRS, la glicirizzina, in modo dose-dipendente, riduceva la carica virale ed il numero delle cellule infettate con VRS. Tra i vari possibili pathways, abbiamo ipotizzato e dimostrato che l’efficacia della glicirizzina, in corso di infezione da VRS, era riconducibile all’inibizione dell’High Mobility Group Box-1 (HMGB-1), molecola pro-infiammatoria, appartenente alla famiglia delle alarmine, che svolge un ruolo chiave nella patogenesi della bronchiolite [17].
L’infezione da VRS innesca la traslocazione della proteina HMGB1 dal nucleo al citoplasma e ne induce il suo rilascio anche nell’ambiente extracellulare. Sebbene l’HMGB1 viene usualmente rilasciato in modo passivo dopo fenomeni necrotici, il VRS nelle cellule epiteliali delle vie aeree porta alla traslocazione di HMGB1 dal nucleo al citoplasma e successivamente al suo rilascio nello spazio extracellulare in modo attivo, indipendentemente dalla morte cellulare. È stato, infatti, dimostrato che il rilascio di HMGB1 dalle cellule infette è dipendente dalla replicazione virale intracellulare [20]. A conferma di ciò, Hou et al., [21], hanno riportato come il VRS induca un’aumentata espressione e rilascio di HMGB1 nel tessuto polmonare in modelli murini, come dimostrato dai livelli significativamente maggiori di HMGB1 nel lavaggio bronco-alveolare (BAL) del gruppo di studio infettato con VRS rispetto al gruppo controllo.
Successivamente, in uno studio condotto su una popolazione pediatrica, autori hanno riportato che, sebbene elevati livelli di HMGB1 siano stati individuati anche in bambini affetti da diversi virus, maggiori concentrazioni sieriche di HMGB1, anche correlate con alti livelli di citochine pro-infiammatorie, erano riportati in pazienti con bronchiolite sostenuta da VRS ed in pazienti ossigeno-dipendenti affetti da bronchiolite VRS-positiva [22].
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Abstract
A 2-week-old boy developed a neck mass with reduced mobility of the head. The diagnosis of fibromatosis colli was raised by ultrasound sonography. All clinical characteristics were consistent with a typical form. Ultrasound examinations performed during subsequent follow-up visits showed spontaneous regression of the lesion. However, notwithstanding spontaneous regression, a physical exercise treatment programme was set up in order to help regain full neck movements.
Keywords
Fibromatosis colli; Congenital torticollis; Infant; Neck; Differential diagnosis; Ultrasonography; Management.
Learning points
- Fibromatosis colli is a rare cause of benign neck mass in infants;
- US is the modality of choice both for diagnosis and for exclusion of other causes of infantile neck mass;
- Clinician awareness of fibromatosis colli is essential to ensure rapid differentiation from other pathologies of different management and prognosis;
- A spontaneous resolution is possible.
Introduction
Fibromatosis colli is a rare benign lesion of the sternocleidomastoid muscle affecting approximately 0.4% of newborns. Typical presentation is a unilateral, non-tender neck mass that occurs in male patients more frequently, and it results in torticollis. Ultrasound sonography is the preferred diagnostic tool. This report highlights that clinician awareness of fibromatosis colli is essential to ensure rapid differentiation from other pathologies of different management and prognosis.
Case description
A 2-week-old boy presented with torticollis, causing an ipsilateral tilt of the head and controlateral rotation of the face and chin. A certain degree of cranio-facial asymmetry had developed. He was otherwise well, with no evidence of pain or fever. The examination identified a palpable mass in the right neck, apparently attached to the underlying sternocleidomastoid (SCM) muscle. It was soft in consistency and not warm to touch. No other neck lumps or lymph nodes were identified on physical examination. The boy was born after Caesarean section at 37 weeks of gestation, with appropriate birth weight and height. Intrauterine growth retardation during pregnancy was reported. He is the first-born child of healthy non-consanguineous parents. The mother reported not having had any infectious diseases during pregnancy nor having taken drugs or alcohol. She suffered from uterine fibromatosis which was the reason for avoiding a spontaneous delivery. Family history was otherwise negative for fibrous tissue tumours or congenital torticollis. A provisional diagnosis of swelling of the SCM muscle was made. Routine laboratory tests were normal. Ultrasound (US) evaluation of the neck mass was performed and it showed a fusiform inhomogeneous thickening of the ventral side of the right SCM muscle (11 mm); in comparison, the left SCM muscle appeared normal (6 mm) (Figure 1). Vascular signals were enhanced (Figure 2). The fibrillar structure of the muscle fibers was not maintained. A cervical lymphadenopathy was visible, located posteriorly to the swelling. Based on clinical and US findings, a diagnosis of fibromatosis colli was made. The parents were informed and the boy was discharged with a 4-week outpatient review.

Figure 1 Longitudinal ultrasound image of both right and left sternocleidomastoid muscle. The thickness of the right sternocleidomastoid muscle is noticeably increased compared to the controlateral (11 mm versus 6 mm).

Figure 2 Lively vascular signals within the hypertrophic sternocleidomastoid muscle at the colordoppler evaluation.
Mobility of the neck regularised, as is usually the case, also thanks to a rehabilitation project started soon after discharge, consisting of a home exercise program targeted to correct head and neck position and improve both active and passive movements. US performed monthly showed a mild volumetric increase of the mass within the first 4 weeks (13 mm), with a more marked inhomogeneity; stabilization in size during the following month; progressive improvement of the lesion with volume decrease (till 7 mm) and simultaneous normalization of the vascular pattern after 4 months. At the age of 5 months of life the tumefaction progressively regressed. (Figure 3-4)

Figure 3 Marked reduction of the right sternocleidomastoid diameters at 5-month follow-up.

Figure 4 Marked reduction of the vascular signals within the sternocleidomastoid muscle at 5-month follow-up.
Discussion
Fibromatosis colli was first described in 1812 by Hulbert as “sternomastoid tumor torticollis”. [1] According to the most recent literature, fibromatosis colli belongs to the paediatric benign fibroblastic and myofibroblastic tumours, a group of benign soft-tissue proliferations that are associated with a broad spectrum of clinical features. [2] To date, the reported prevalence is of 0.4% of newborns [3] and the mean age of presentation is at 24 days of life, with neck mass and torticollis. In typical fibromatosis colli, the mass grow for some weeks, then remain steady for a few months, and finally reduce by 4–8 months of age, either spontaneously or conservatively treated. [2,4] It is usually unilateral, and affects the right side in 75% of cases. [3] Musculoskeletal abnormalities, such as facial asymmetry and hip dysplasia, are associated in approximately 6-20% of patients. [5] The pathogenesis of the lesion is still not clear, although an association with birth trauma and/or intrauterine malposition has been proposed, [6,7] both leading to venous ischemia and muscular necrosis and fibrosis. It may occur in many conditions, such as in the case of uterine fibromas as in our report. A genetic component might have a role, as 11% of patients with this lesion have a family history positive for the condition. [2]
Many conditions enter in the differential diagnosis of fibromatosis colli: sternocleidomastoid muscle haematoma, inflammatory conditions (such as neck reactive lymphadenopathies, tuberculous lymphadenitis, abscesses), congenital lesions (such as branchial cyst, thyroglossal cyst), benign neoplastic lesions (hemangioma, cystic hygroma), malignant neoplastic lesions (such as neuroblastoma, lymphoma, rhabdomyosarcoma, fibrosarcoma), vascular malformation (particularly lymphatic malformation, such as lymphangioma), thyroid lobe dislocation. [8]
A prompt diagnosis is important, since prolonged positional facial asymmetry can lead to further impairments, such as plagiocephaly, scoliosis, and permanent loss of neck mobility. [2,3]
Especially in the paediatric population, US is the imaging modality of choice, both for diagnosis and exclusion of other causes of infantile neck mass, since it is easily available and safe and allows for dynamic, real-time assessment of the mass. [2,9] The typical US appearance of fibromatosis colli is that of a focal masslike appearance or diffuse elliptical swelling contained within the SMC, that moves synchronously with the rest of the muscle, thus improving confidence in the diagnosis. [10] Echogenity may vary. [2,5] In the case of equivocal or atypical findings, computed tomography (CT) or magnetic resonance (MR) images may offer additional information. On CT, the sternocleidomastoid appears diffusely enlarged and isodense in attenuation, whereas on MR, there is a decrease in signal intensity on T2-weighted images in comparison to T1-weighted ones, because of the presence of fibrous tissue. MR better demonstrates the extent of muscle involvement. [10,11] A confirmatory non-invasive diagnosis of fibromatosis colli can also be provided by fine needle aspiration cytology (FNAC). Cytologic features are degenerative striate muscle fibres, inflammatory cells, fragments of fibrous tissue and the most commonly seen spindle-shaped fibroblastic cells. [12] A recent study presents two interesting cases of neck swelling in infants where FNAC performed as the first diagnostic procedure was instrumental in establishing the diagnosis. [13]
With appropriate management, the prognosis is good. [13,14] Treatment of fibromatosis colli is conservative; in most cases neck mobility starts improving from 4 weeks using an active home stimulation program which can last from 4 weeks to 4-6 months according to the severity of movement limitations. [2,15,16]
Conclusion
A case of typical fibromatosis colli is described here, according to the age of presentation, involved side, trend and final evolution. Literature reports a spontaneous resolution of the lesion over a period of 4 to 8 months. In our case, the lesion regressed in a few months (2-3 months) without any kind of treatment, except for some home exercise sessions. The reason for no kind of treatment is that in very young children, as our case, degeneration of the muscle fiber and replacement with fibrosis tissue are not with collagen scar-like tissue, typical of older age, but with immature fibrous tissue that may regenerate faster, such as normal muscle fibers.
In addition, in this case report, the fibrotic change of the muscle shown by US involves only the ventral side of the SCM muscle and not its entire length. Clinician awareness of fibromatosis colli is essential to ensure rapid differentiation from other pathologies of different management and prognosis. A spontaneous resolution is possible. Physiotherapy may be useful to avoid torticollis complication.
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Premessa
Gli incidenti e le ustioni rappresentano in Italia un problema rilevante dal punto di vista sanitario, soprattutto in età pediatrica. I bambini, soprattutto dagli 0 ai 4 sono sono i più esposti al rischio di incidente domestico, sia perché trascorrono più tempo in casa, sia acquisiscono capacità motorie in questa fase della vita associate all’incapacità di riconoscere ed evitare le situazioni di pericolo. Dalle evidenze epidemiologiche e dalle rilevazioni 2005-2009 del Sistema SINIACA (Sistema Informativo Nazionale sugli Incidenti in Ambienti di Civile Abitazione) dell’Istituto Superiore della Sanità, è nato il progetto PRIUS che si pone come obiettivo l’aumento di conoscenza attraverso la formazione dei rischi di ustione nei bambini e negli adulti, elaborando un percorso didattico ad hoc per la loro prevenzione, morbosità e la promozione di norme di primo soccorso e best practice.
Gli operatori sanitari del pronto soccorso pediatrico che prendono in carico un bambino ustionato, sono chiamati ad un rapido e accurato esame clinico che determinerà il percorso diagnostico terapeutico del paziente con l’indicazione se questo debba essere trattato in ospedale attraverso un ricovero, trasferito in altro ospedale specializzato o dopo le prime cure dimissibile a domicilio.
L’ESAME CLINICO
- controllo delle funzionalità vitali
- ispezione della superficie corporea
- ricerca di altre lesioni traumatiche
CONTROLLO DELLE FUNZIONALITA’ VITALI
Il controllo dello stato di coscienza rappresenta il primo steep associato al controllo della funzionalità cardio-respiratoria, inoltre vanno monitorati i parametri vitali.
ISPEZIONE DELLA SUPERFICIE CORPOREA
Consiste in un’attenta analisi e valutazione della sede, dell’estensione e della profondità delle superfici ustionate, attraverso tale valutazione si potrà dare un giudizio clinico sul grado e la gravità dell’ustione.
RICERCA DI LESIONI TRAUMATICHE CONCOMITANTI
CRITERI PRINCIPALI PER LA VALUTAZIONE DELLA GRAVITA'
1) Età
A parità di estensione e profondità l’ustione è tanto più grave quanto più piccolo è il bambino, un ustione superiore all’8% della superficie corporea deve essere considerata grave al di sotto dei quattro anni e sempre molto grave nei primi due anni quando ancora l’equilibrio idro-elettrolitico è molto precario dal non completo sviluppo di molti organi e apparati.
2) Estensione
L’estensione è il parametro di maggior importanza e va valutato con estrema accuratezza e precisione documentando le aeree interessate su apposite mappe create a questo scopo.
Nel bambino sotto i 4 anni è grave una ustione di 2° grado superiore all’8%, mentre nel bambino più grande la gravità inizia al di sopra del 10%.


3) Profondità
A parità di estensione, più l’ustione è profonda più è grave.
Questa può non essere di facile valutazione nei primi giorni a meno che non sia un ustione molto superficiale (1°grado) o di netto 3°grado.
Si ritiene grave una ustione di 3° grado superiore al 5%, mentre per una ustione di 2° grado inizia con una estensione maggiore.
4) Sede
La sede rappresenta una variante molto importante per la determinazione della gravità una ustione.


BAMBINI USTIONATI DA RICOVERARE O TRASFERIRE IN ALTRA STRUTTURA

In questi casi è previsto:
- un trattamento locale
- un trattamento generale
- l’organizzazione di un trasferimento
TRATTAMENTO LOCALE
Consiste in:
1) lavaggio delle ustioni
2) rispetto delle flittene integre
3) applicazioni di garze non aderenti
4) applicazioni di garze bagnate con antisettico liquido non colorato
TRATTAMENTO GENERALE
Deve essere garantita:
- la presenza di una via venosa valida attraverso la quale s’infonde soluzione reidratante (Formula di Parkland);
- un’idonea terapia antalgica (paracetamolo 15mg/kg per os);
- posizionamento di sng per lo svuotamento dello stomaco e lasciato in sede;
- la cateterizzazione vescicale con un Foley con urometro per monitorare la diuresi oraria;
- la profilassi antitetanica, se necessaria;
- la protezione dalla dispersione di calore avvolgendo il paziente con una coperta o con telo termico.

Com’è noto, la Tubercolosi è una malattia infettiva causata dal Mycobacterium tubercolosis, un batterio Gram positivo detto anche bacillo di Koch (dal nome dello scienziato che lo scoprì nel 1882). La via di trasmissione della TBC avviene per via aerea e tramite l’effetto DROPLET, a causa dell’esposizione al bacillo presente nelle goccioline di saliva o di secrezioni bronchiali prodotte da persone infette attraverso colpi di tosse o starnuti. La trasmissione può avvenire solamente da persone con TBC attiva; va trattata con le precauzioni di tipo “S” “A” e “D”
PRECAUZIONE "S" (Standard)
Sono precauzioni da adottare nell’assistenza di tutti i pazienti in Ospedale, indipendentemente dalla diagnosi o dal presunto stato infettivo. La costante e corretta applicazione delle Precauzioni Standard è la prima strategia di controllo delle infezioni nosocomiali.
PRECAUZIONI AGGIUNTIVE BASATE SULLE VIE DI TRASMISSIONE
Sono misure destinate soltanto all’assistenza di pazienti specifici, noti o sospetti di essere infetti o colonizzati da patogeni altamente trasmissibili, che possono essere trasmessi:
-  attraverso la via aerea, “A”
-  tramite goccioline (droplets), “D”
-  per contatto, “C”
- sempre in aggiunta alle Precauzioni Standard, "S"
Riassumendo abbiamo:
1) precauzioni standard (“S”)
2) precauzioni aggiuntive per patologie trasmesse per contatto (“C”)
3) precauzioni aggiuntive per patologie trasmesse attraverso droplets (goccioline) (“D”) 
4) precauzioni aggiuntive per patologie trasmesse per via aerea (“A”)
MISURE DI PREVENZIONE E PROTEZIONE
La prima misura di prevenzione e protezione di trasmissione di microrganismi è il corretto lavaggio delle mani.


USO DEI DISPOSITIVI DI PROTEZIONE INDIVIDUALE (DPI)
Con il termine “dispositivi di protezione individuale (DPI)” si intende qualsiasi attrezzatura destinata ad essere indossata da un lavoratore allo scopo di proteggerlo dai pericoli presenti nello svolgimento della propria attività lavorativa:
(D. lg.vo n°81 – 1994 e successive integrazioni)
- guanti;
- mascherine, visiere e/o occhiali protettivi; 
- camici e indumenti protettivi.


GESTIONE DELLA BIANCHERIA
(in caso di paziente con TBC)
La biancheria contaminata deve essere maneggiata con cura e raccolta nei sacchi idrosolubili che, una volta chiusi devono essere collocati all’interno dei sacchi in polietilene.
I sacchi vanno accuratamente chiusi all’interno della stanza del paziente prima del loro trasferimento all’esterno.

SANIFICAZIONE E DISINFEZIONE AMBIENTALE
(in caso di paziente con TBC)
In questo caso, è preferibile pulire la camera di isolamento del malato per ultima, al termine del percorso di pulizia, utilizzando materiale monouso.
Alla dimissione del malato si dovrà procedere ad una accurata detersione e disinfezione dell’unità di degenza e risanamento straordinario della camera di degenza.